国自热点：RNA甲基化的10种设计思路（附机制图）

2021年度国自然医学部国自32大科研热点的中标数统计如下：

2022热点	2021年医学部总中标数	2022热点	2021年医学部总中标数
免疫调控	852	细胞焦亡	118
血管生成、重构	531	代谢重编程	118
线粒体	485	单细胞测序	105
外泌体	430	DNA甲基化	97
miRNA	413	组蛋白修饰	80
干细胞	371	内质网	76
lncRNA	371	炎性小体	76
细胞自噬	358	中性粒细胞诱捕网	67
肠道菌群	312	糖酵解	55
circRNA	287	氧化应激	46
m6A、m5C、m7G	270	类器官	46
铁死亡	257	超级增强子	25
转录调控	232	精氨酸甲基化	25
缺氧、低氧	211	相分离	21
泛素化	186	乳酸化修饰	21
乙酰化	135	迁移体	4

近年来，RNA甲基化领域相关研究的统计数据呈现两大特点，一是相关研究报道日益增多，二是高分文章数量涨势喜人；说RNA甲基化研究是生命科学最热门的焦点之一，一点儿也不为过。

从历年国家自然科学基金的资助数据来看，RNA甲基化的资助项目呈现出指数级增长趋势，如2015年还仅为5项，到2021年约为270项。

RNA甲基化修饰属于表观转录组学范畴。在众多的RNA甲基化修饰类型中，3种热门类型最受瞩目，包括：m6A RNA甲基化、m5C RNA 甲基化和m1A RNA 甲基化，其中m6A RNA甲基化修饰最为丰富。RNA甲基化修饰失调导致RNA的功能紊乱，引发一系列机体的病理效应。目前已证实，RNA甲基化修饰与神经系统紊乱、代谢性疾病、病毒感染、肿瘤等疾病密切相关。

了解RNA甲基化修饰与疾病的关系，深入研究相关机制和通路，可为疾病的诊疗提供新靶点和新思路。

真核生物mRNA常见化学修饰与疾病

（改图引自-王蓬宇和杨财广 2018，生命科学）

今天这篇文章为大家梳理了今年发表的10篇具有代表性的RNA甲基化修饰文章，高分（10分以上） 最新思路，每篇附有分子机制图和原文链接，花2-3分钟您就可以了解最新的RNA甲基化研究动向，建议粉丝们收藏备用，感兴趣的文章和研究思路可以下载完整文献认真研读。

（一）

题目:Balancing of mitochondrial translation through METTL8-mediated mCmodification of mitochondrial tRNAs.

Mol Cell （ IF 15.584）PubDate: 2021 Nov 08

单位：雷根斯堡大学雷根斯堡中心生物化学(RCB)，RNA生物学实验室

分子机制：RNA 甲基转移酶METTL8 是一种线粒体蛋白，可促进mt-tRNA 和mt-tRNA 在位置C 处的3-甲基-胞苷(mC) 甲基化。METTL8 敲除细胞显示呼吸链活性降低，而过度表达METTL8会增加呼吸链活性。在胰腺癌中，METTL8水平很高，这与较低的患者存活率和增强的呼吸链活动相关。线粒体核糖体分析揭示了线粒体核糖体在mt-tRNA 和mt-tRNA 依赖性密码子上停滞。使用质谱法对呼吸链复合物的进一步分析显示，线粒体编码蛋白ND6 和ND1 向复合物I 的掺入减少。通过METTL8 介导的mC 甲基化，使mt-tRNA和mt-tRNA 依赖性密码子的翻译平衡，因此，促进线粒体呼吸链的最佳组成和功能。

原文链接：https://www./science/article/abs/pii/S1097276521009102?via%3Dihub

（二）

题目:N6-methyladenosine readerIMP2 stabilizes the ZFAS1/OLA1 axis and activates the Warburg effect:implication in colorectal cancer

J Hematol Oncol（IF 11.059），Pub Date: 2021 Nov 7

单位：中国医科大学药学院药理学系

分子机制：IMP2能够稳定ZFAS1并通过促进OLA1ATP酶活性促进结肠癌（CRC）的进展。m6A关键结构域KH3-4通过直接识别特定基序（“RGGAC/RRACH”）调节IMP2；IMP2稳定ZFAS1，随后直接与OLA1蛋白的OBG型功能域结合，充分暴露OLA1蛋白的ATP结合位点，最终增强OLA1蛋白的ATPase活性；ZFAS1激活OLA1增强ATP水解能力并激活Warburg效应，最终促进CRC进展。

全文链接：https://jhoonline./articles/10.1186/s13045-021-01204-0

（三）

题目:N ¹-methyladenosinemethylation in tRNA drives liver tumourigenesis by regulating cholesterolmetabolism

NatCommun（IF 12.121） Pub Date: 2021 Nov 02

单位：中国科学院生物大分子卓越中心、中国科学院生物物理研究所、中国科学院感染与免疫重点实验室

分子机制：tRNA 中的 N1-甲基腺苷甲基化 (m1A) 在肝细胞癌 (HCC) 患者肿瘤组织中显着升高。此外，m1A 甲基化信号在肝癌干细胞 (CSC) 中增加，并且与 HCC 患者的存活率呈负相关。TRMT6 和TRMT61A 形成 m1A 甲基转移酶复合物，在晚期 HCC 肿瘤中高度表达，并且与 HCC 存活率呈负相关。TRMT6/TRMT61A 介导的 m1A 甲基化是肝脏肿瘤发生所必需的。从机制上讲，TRMT6/TRMT61A提高 tRNA 子集中的 m1A 甲基化以增加 PPARδ 翻译，进而触发胆固醇合成以激活Hedgehog 信号，最终驱动肝 CSC 的自我更新和肿瘤发生。

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm./34728628/

（四）

题目:Sequence- and structure-selective mRNA mCmethylation by NSUN6 in animals

Natl Sci Rev（IF 16.693），PubDate: 2021 Jun

单位：中山大学孙逸仙纪念医院生命科学学院RNA生物医学研究所基因功能与调控教育部重点实验室，生物防治国家重点实验室

分子机制：mRNAm5C在各种生物事件中发挥着重要的调节作用。在 mRNA 中发现了两种类型的 m5C 位点。I 型 m5C 位点包含下游富含 G 的三联体基序，预测位于假定发夹结构的 5' 端，被 NSUN2 甲基化。II 型 m5C 位点包含一个下游的 UCCA 基序，并预测位于假定的发夹结构的环中，它们的生物起源仍然未知。在这里，作者确定了 NSUN6，一种已知甲基化 tRNAThr 和 tRNACys 的 C72 的甲基转移酶，作为靶向 II 型 m5C 位点的 mRNA 甲基转移酶。结合 RNA 二级结构预测、miCLIP 和高通量诱变分析的结果，作者确定了控制 NSUN6 介导的 mRNA 甲基化特异性的 RNA 序列和结构特征。将这些特征整合到 NSUN6-RNA 结构模型中，确定了一个 NSUN6 变体，它在很大程度上失去了 tRNA 甲基化但保留了 mRNA 甲基化能力。文章揭示了 m5C 甲基化与翻译效率之间的弱负相关。发现揭示了 mRNA m5C 受精心设计的双酶系统严格控制，建立的蛋白质-RNA 结构分析策略可应用于其他 RNA 修饰编写器，以区分编写器蛋白的不同 RNA 底物的功能。

全文链接：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC8288183/

（五）

题目:M6A RNA methylation-mediated RMRPstability renders proliferation and progression of non-small cell lung cancerthrough regulating TGFBR1/SMAD2/SMAD3 pathway

Cell Death Differ （IF: 10.717）, PubDate: 2021 Oct 09

单位：哈尔滨医科大学肿瘤医院放射肿瘤科

分子机制：非小细胞肺癌 (NSCLC) 在全球所有恶性肿瘤中死亡率最高。线粒体 RNA 加工内切核糖核酸酶 (RMRP)的lncRNA-RNA 成分鉴定为与非小细胞肺癌生存率低相关的上调最高的 lncRNA之一。此外，N(6)-甲基腺苷 (m6A) 在 RMRP 中高度富集并增强其 RNA 稳定性。体内外实验表明RMRP促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。在机制方面，RMRP 将 YBX1 募集到TGFBR1 启动子区，导致 TGFBR1的转录上调。TGFBR1/SMAD2/SMAD3 通路也受 RMRP 调控。此外，RMRP促进了癌症干细胞特性和上皮间充质转化，从而促进了对放射治疗和顺铂的抵抗。m6A RNA甲基化介导的 RMRP 稳定性通过调节TGFBR1/SMAD2/SMAD3 通路导致 NSCLC 的增殖和进展。

全文链接：https://www./articles/s41418-021-00888-8

（六）

题目:Terminal modification, sequence, length,and PIWI-protein identity determine piRNA stability

Mol Cell （IF:15.584）, PubDate: 2021 Sep 29

单位：麻省大学医学院 RNA 治疗研究所和霍华德休斯医学研究所

分子机制：PIWI相互作用的 RNA(piRNAs) 能沉默转座子、对抗病毒感染并调节基因表达。piRNA 生物发生以 3' 末端修剪和 2'-O-甲基化结束。修剪和甲基化都会影响 piRNA 的稳定性。生化数据表明，多种机制使未甲基化的小鼠 piRNA 不稳定，这取决于 piRNA5' 或 3' 序列是否与触发 RNA 互补。与microRNA 的靶向降解不同，小鼠和果蝇中 piRNA 的互补依赖性不稳定被 3' 末端 2'-O-甲基化阻断，并且不需要与 piRNA 种子和 3' 序列进行碱基配对。在果蝇中，2'-O-甲基化还可以保护小干扰 RNA(siRNA) 免受依赖于互补性的破坏。相比之下，pre-piRNA修整可保护小鼠 piRNA 免受不受触发互补性影响的降解途径。在睾丸裂解物和体内，内部或 3' 末端富含尿苷或鸟嘌呤的区域会加速pre-piRNA 的衰变。修剪和 2'-O-甲基化的缺失导致小鼠 piRNA 通路崩溃，表明这些修饰协同稳定 piRNA。

全文链接：https://www./science/article/abs/pii/S1097276521007462?via%3Dihub

（七）

题目: METTL3-mediatedm6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells

Nat Commun（IF 12.121）, Pub Date: 2021 Sep 20

单位：加州大学圣地亚哥医学院，艾滋病研究中心

分子机制：N,2'-O-二甲基腺苷 (mAm) 是一种丰富的 RNA 修饰，位于 mRNA7-甲基鸟苷 (mG) 帽结构的 5' 端附近。mRNA5' 末端的 2'-O-甲基化 A 上的 mA 甲基化由甲基转移酶磷酸化 CTD 相互作用因子 1(PCIF1) 催化。mAm 的作用和 PCIF1 在调节宿主-病原体相互作用中的功能尚不清楚。在这里，文章研究了 HIV 感染期间宿主 mAmRNA 甲基化组的动力学和重编程。结果表明 HIV 感染会导致细胞 mRNA 的 mAm 急剧下降。通过使用 PCIF1 耗尽的 T 细胞，确定了 2237 个 mAm 基因，854 个受 HIV 感染的影响。发现 PCIF1 甲基转移酶功能限制了 HIV 复制。进一步的机制研究表明，HIV 病毒蛋白 R(Vpr) 与 PCIF1 相互作用并诱导 PCIF1 泛素化和降解。在 mAm 基因中，发现 PCIF1 通过增强转录因子 ETS1（ETSProto-Oncogene 1，转录因子）的稳定性来抑制 HIV 感染，该转录因子与 HIV 启动子结合以调节病毒转录。

全文链接：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC8452764/

（八）

题目:METTL3-mediated m6A RNA methylationpromotes the anti-tumour immunity of natural killer cells

Nat Commun（IF 12.121）, Pub Date: 2021 Sep 17

单位：中国科学技术大学基础医学院生命科学与医学部中国科学院先天免疫与慢性病重点实验室合肥微观物理科学国家实验室

分子机制：自然杀伤 (NK) 细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但它们的功能如何通过外转录修饰（例如，N-甲基腺苷 (mA) 甲基化）进行调节尚不清楚。肿瘤浸润性 NK 细胞中 mA“写入器”METTL3的表达降低，以及 METTL3的蛋白质表达水平与 NK 细胞中的效应分子之间呈正相关。NK 细胞中 Mettl3的缺失会改变 NK 细胞的稳态并抑制 NK 细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能，导致肿瘤加速发展并缩短小鼠的存活期。编码 SHP-2 的基因经过 mA 修饰，其蛋白表达在 METTL3缺陷的 NK 细胞中降低。SHP-2 活性降低使 NK 细胞对 IL-15 反应迟钝，这与 METTL3缺陷 NK 细胞中 AKT 和 MAPK 信号通路的抑制激活有关。这些发现表明 mA 甲基化保护了 NK 细胞的稳态和肿瘤免疫监视功能。

全文链接：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC8448775/

（九）

题目:Regulation of telomere homeostasis and genomicstability in cancer by N⁶-adenosine methylation (m⁶A)

Sci Adv.（IF: 13.116）, Pub Date: 2021 Jul

单位：德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心

分子机制：RNA 甲基化对 N6-腺苷 (m6A) 的作用在癌症中的作用已得到承认，但其潜在机制仍不清楚。在这里，将含有 1(HMBOX1) 的同源框鉴定为 m6A 机制的真实靶标 mRNA，与正常对应物相比，它在恶性细胞中高度甲基化，并且在修饰后会加速降解。m6A 介导的 HMBOX1下调导致端粒功能障碍和 p53 信号失活，从而导致染色体异常和侵袭性表型。HMBOX1 上的甲基本身有助于产生改变的癌症基因组。在多种类型的人类癌症中，RNA 甲基转移酶 METTL3的表达与端粒长度呈负相关，但与改变的癌症基因组部分有利相关，而 HMBOX1mRNA 水平显示出相反的模式。我们的工作表明，癌症驱动的基因组改变可能通过纠正特定的表观转录组程序来修复。

全文链接：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC8318370/

（十）

题目:m ⁶ A RNA methylation regulates promoter-proximal pausing of RNA polymerase II

Mol Cell（IF 15.584）, Pub Date: 2021 Jul 20

单位：美因茨大学发育生物学和神经生物学研究所

分子机制：m6A 甲基转移酶复合物 (MTC) 和核读取器 Ythdc1 被募集到基因启动子。耗尽 m6AMTC 会导致 RNAPII 暂停释放和基因体上 Ser2P 占据的减少，并影响新生的 RNA 转录。将 Mettl3连接到异源基因启动子足以增加 RNAPII 暂停释放，这种效应依赖于其 m6A 催化域。数据揭示了 RNAPII 暂停与 m6ARNA 修饰之间的重要联系，从而为 m6A 介导的基因调控增加了另一层。