脊柱骨肉瘤的新型治疗策略

引言

癌症仍威胁着全球人类的生命健康，是导致人类死亡的主要疾病之一。脊柱成骨肉瘤是一种原发性脊柱恶性肿瘤，是一种罕见且具有治疗挑战性的肿瘤性疾病，给患者及其护理人员和与健康相关的预算带来重大负担。

化学疗法、放射疗法和手术等常规治疗方式对无反应患者的预后很差，因此，需要新的治疗策略来改善患者的预后，提高患者的生存率。

目前，越来越多的证据表明免疫疗法在免疫原性较低的骨肉瘤患者中的应用是可行的，因此Anwar等[1]开展了一项相关研究，对脊柱骨肉瘤、肿瘤微环境及其目前的治疗策略和免疫疗法展开了描述。

# 脊柱骨肉瘤的新型治疗策略 #

（一）脊柱骨肉瘤

脊柱骨肉瘤仅占所有原发性脊柱肿瘤的 3%~15%，常位于脊柱的胸椎和骶骨区域的后方附件。临床症状大多数是非特异性的，是由其他疾病引起的，使得早期阶段难以诊断。

在组织学上，脊柱骨肉瘤分为两大类：表面骨肉瘤和传统骨肉瘤。使用成像技术和对活检样本进行细致的组织病理学检查被认为是诊断脊柱骨肉瘤的金标准，包括平片、计算机断层扫描、脊髓造影、磁共振成像和正电子发射断层扫描 (PET)。

（二）脊柱骨肉瘤的当前治疗策略

当前脊柱骨肉瘤的治疗主要包括手术切除、放射疗法、化学疗法和免疫疗法。    

（三）肿瘤微环境

免疫介导的炎症发生：肿瘤的生长和转移主要依赖于肿瘤微环境。炎症是癌症病理的基础。

（1）适应性免疫细胞：在肿瘤微环境中，周细胞覆盖稀疏，细胞间隙增大，不仅可以促进毛细血管通透性增加，还可以促进肿瘤细胞的转移，从而促进肿瘤进展。

（2）细胞代谢：代谢重编程与免疫回避相结合，形成促进肿瘤增殖和转移的组成部分。

（3）细胞死亡：在肿瘤微环境中，细胞死亡会导致细胞裂解，从而引发一系列炎症反应，为肿瘤进展创造生态环境。细胞铁死亡、坏死和细胞焦亡也都有助也肿瘤细胞的生长和存活。     

（四）目前脊柱骨肉瘤的治疗策略

（1）手术治疗：整块切除术是外科手术的最有效技术。但由于解剖学限制，整块切除术不能实现大范围的切除。

（2）非手术治疗：

• ①脊柱骨肉瘤转移：脊柱骨肉瘤的手术效率低以及延迟或误诊都是导致复发和转移的主要原因。

• ②化学疗法：已发现四种化疗药物对骨肉瘤是有效的：阿霉素（多柔比星）、顺铂、大剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺。最近的研究推荐联合使用这些药物。

• ③放射疗法：最近证明碳离子放射治疗可以在更短的治疗时间内实现对目标肿瘤的精确定位和足够剂量，同时避免对附近器官和周围健康组织的损伤。

（五）免疫疗法

免疫治疗策略旨在直接改变患者的免疫系统以消除癌细胞。

（1）免疫疗法的历史概况：在过去的110年中，免疫治疗领域的10 位研究人员获得了诺贝尔奖。

（2）检查点抑制剂：2011 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了第一个 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab 用于治疗转移性黑色素瘤。在不到十年的时间里，PD-1 抑制剂和 PDL1 抑制剂被 FDA 批准用于治疗12 种以上不同类型的晚期实体瘤。

• ①程序性细胞死亡配体1（PD-L1，B7-H1，CD274）：PD-L1表达水平的升高与较短的生存率和骨肉瘤患者及其他各种癌症转移风险的增加相关。

• ②免疫检查点治疗和骨肉瘤：PD-L1 和 PD-1 是与骨肉瘤患者预后不良相关的生物标志物。骨肉瘤患者中 CTLA-4 的表达增加和骨肉瘤肿瘤细胞亚群上 PD-L1 配体的存在支持建议使用检查点抑制剂（包括靶向 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 的那些）治疗患有骨肉瘤。

• ③ 第二代和第三代免疫检查点：包括 T 细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的 3 (Tim-3)、T 细胞活化的 V 域 Ig 抑制因子 (VISTA)、淋巴细胞-激活基因 3 (LAG-3)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 和杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR)。

• ④T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白域3：免疫检查点（抑制性）受体 Tim-3 调节先天性和适应性免疫细胞，在成骨肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞上表达。Tim-3 与免疫逃逸有关，并且是根除脊柱骨肉瘤的合理目标。

• ⑤吲哚胺2,3-二加氧酶：IDO 表达水平升高的骨肉瘤患者的总生存率较低。研究人员认为，IDO 介导的免疫耐受在骨肉瘤肿瘤发生中发挥了重要作用。IDO 抑制剂可用于淬灭酶活性，目前有几种正在进行临床试验。

• ⑥不利影响和局限性：检查点与副作用有关，也称为与免疫相关的不良事件。因此，仔细管理使用免疫检查点抑制剂后表现出的免疫相关不良事件的癌症患者是必不可少的。

（六）过继性T细胞治疗

过继 T 细胞转移 (ATCT) 是另一种主动免疫治疗策略，对多种实体恶性肿瘤具有疗效。最近的证据表明，将检查点抑制剂与过继转移的新抗原特异性 T 细胞相结合可能是骨肉瘤患者的有效治疗选择。肿瘤反应性 CD8 CTL 的过继转移是另一种有前途的免疫疗法。

（七）疫苗

肿瘤疫苗是另一种基于免疫的治疗方法。

• ①骨肉瘤的遗传调控：大量数据表明，肿瘤抑制功能的丧失是脊柱骨肉瘤发病机制的关键步骤。

• ②骨肉瘤的表观遗传调控：最近，已经提倡将表观遗传方法与免疫检查点抑制免疫疗法联合治疗，而且正在进行临床试验以解决抵抗抗肿瘤免疫的多种机制。

• ③CRISPR / Cas9系统：CRISPR/Cas9 生物技术正在取得进展，并将在不久的将来引领个性化药物的发展。

总之，本研究首先描述了脊柱骨肉瘤的背景，并进一步阐述了肿瘤微环境中复杂生态学对癌症免疫逃逸的作用。此外，利用目前从其他部位骨骼（靠近干骺端生长板的四肢长骨）的骨肉瘤发病率中获得的治疗知识，为基于免疫工具的应用提供案例，如免疫检查点抑制剂和疫苗，并提醒人们注意免疫检查点阻滞剂的不良后果。最后，描述了有助于个性化药物治疗的CRISPR/Cas9 新型生物技术。

参考文献

[1] Anwar MA, El-Baba C, Elnaggar MH, Elkholy YO, Mottawea M, Johar D, Al Shehabi TS, Kobeissy F, Moussalem C, Massaad E, Omeis I, Darwiche N, Eid AH. Novel therapeutic strategies for spinal osteosarcomas. Semin Cancer Biol. 2020 Aug;64:83-92. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.05.018. Epub 2019 May 29. PMID: 31152785.

来源：脊柱甘露雨林