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未分化多形性肉瘤(UPS)
未分化多形性肉瘤(UPS)是2013年WHO分类中引入的一个相当新的术语，包括一种异质肿瘤组。它是第四大最常见的亚组，发病率占所有STSs的15%-20%。这类肿瘤是指目前的分子和免疫组织化学标准无法将其划分为不同类别的肿瘤，因此，被病理学家和临床医生认为是一种排除诊断。这些肿瘤大多数以前被分类为恶性纤维组织细胞瘤(MFH)，随后被重新命名为UPS。
这些肉瘤通常具有很强的侵袭性，可发生于身体的任何部位，局部复发和转移率高。细胞遗传学上，UPS是非整倍体肿瘤，没有复发或特征性的遗传异常。缺乏准确的组织发生和独特的分子模式代表了一个重要的诊断和治疗挑战。
黏液纤维肉瘤(MFS)，除了存在黏液样成分外，表现出与UPS相似的形态学特征。然而，由于一些独特的临床病理特征，它已被分类为一个单独的临床实体。与UPS相比，MFS通常分级较低，具有较高的局部复发率和不同分级的转移风险(低分级不容易发生转移，而高分级类似于UPS)。与MFS相比，UPS具有更多的细胞成份，具有更高的远处转移发生率和更差的生存率。癌症基因组图谱(TCGA)研究证实，从分子角度来看，MFH和UPS肿瘤可以被认为是一个单一的疾病频谱。
一些研究证实，与其他肉瘤亚型相比，UPS和LMS也表现出类似的复发性染色体失衡，其中一些基因组失衡在UPS中检测得更频繁。最近的一项研究通过转录组分析对一大批具有复杂基因组学的肉瘤进行基因表达谱分析，在包括UPS和MFS样本的STS子集中发现了10q的损失。免疫组化检测UPS中的pAkt也显示了这种蛋白的表达增加。高pAkt水平与较差的疾病特异性生存(DSS)结局相关，独立于其他临床变量(组织学分级、肿瘤部位和深度、阳性/阴性边缘、患者的性别和年龄)和分子因素(磷酸化FKHR、磷酸化ERK1/2、肝细胞生长因子和C-Met)。UPS中PTEN基因缺失率为4%，MFH中PTEN基因缺失率为8%，表明Akt/mTOR通路的激活与PTEN无关。例如，不能排除该通路的致癌激活可能通过上游RTK的不适当或不受调控的激活，或通过其他通路与Akt/mTOR通路成员的交叉作用而发生。体外研究表明，PI3K和mTOR联合抑制在低纳摩尔浓度下具有较强的抗增殖作用，原因是细胞周期阻滞在G1期，并诱导细胞凋亡;然而，与未治疗的肿瘤相比，体内模型未显示任何细胞增殖和凋亡变化。解除PI3K/Akt/mTOR在UPS中的潜在作用使得该通路成为一个潜在的治疗靶点，但由于每种肿瘤的异质性，必须将其作为一个独特的分子实体进行评估。
滑膜肉瘤
滑膜肉瘤(SS)约占所有STSs的8%-10%。虽然名字暗示与滑膜的联系，但它的起源不清楚。滑膜肉瘤中超过95%的病例都有一个平衡的t(X;18)(p11.2;q11.2)染色体易位产生SS18-SSX融合致癌基因。其他体细胞突变相对较少。已有研究证实，虽然SS18-SSX足以驱动小鼠滑膜肉瘤发生，但这些肿瘤模型并不能充分反映滑膜肉瘤的生物学潜力。这些发现鼓励研究发现肿瘤进展和转移所必需的额外的遗传或表观遗传变化。
有研究表明，SS18-SSX融合蛋白的生物学特性可以根据相关的基因组改变而改变，如p53、H-RAS突变、MDM2扩增和PTEN失调。在这些肿瘤中，P53突变仅在16%中被发现，但在野生型P53中，其功能可能通过上游调控事件受损，包括Akt-PTEN通路解除管制。
PTEN突变在7-14%的肿瘤中发生，而PIK3CA突变仅在少数病例中发生，但免疫组化研究发现pAkt和mTOR表达强烈。
分子研究发现，在8%和13%的病例中，catenin β-1(CTNNB1)和腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)发生突变，这为Akt-mTOR和WNT信号通路的致癌激活提供了一定的支持。
已有研究发现，PTEN缺失可促进携带条件表达等位基因SS18-SSX1或SS18-SSX2的小鼠的转移和血管生成。另一项利用免疫组化技术对人类肿瘤样本进行的研究表明，PTEN在近40%的滑膜肉瘤中丢失。PTEN表达缺失的肿瘤患者的总生存期较短。
已经注意到转录因子EGR1通过SS18-SSX癌蛋白维持在低水平，使肿瘤逃脱凋亡机制。通过组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂调控EGR1及其增加可诱导PTEN表达并导致细胞死亡。
胃肠道间质肿瘤
胃肠道间质瘤(GIST)是第五常见的STS和最常见的间质肉瘤位于胃肠道。
大多数(75-80%)胃肠道间质瘤的KIT突变为框内缺失或插入、错义突变或两者的组合。PDGFR突变存在于约三分之一的KIT野生型肿瘤中。这两种突变是互斥的。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可以靶向KIT和PDGFR近90%的突变体。这些药物非常有效，在患者中的客观有效率大于80%，但大多数患者最终发展为获得性耐药性。因此，研究的重点是在这些肿瘤中激活的替代致癌途径。PI3K/Akt通路是酪氨酸激酶(TKs)下游因子的一部分，在预测和促进对受体TKs (RTKs)抑制剂的抵抗方面发挥着重要作用。
体外研究证实，伊马替尼耐药的GIST细胞株表现出强烈的kit依赖性MAPK和Akt激活，其中PI3K/Akt/mTOR在存活中发挥核心作用。
24%的胃肠道间质瘤发生单等位基因PTEN损失，而双等位基因PTEN损失则非常罕见。此外，在伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤中检测到PTEN表达减少或缺失的比例高达50%。PTEN表达的降低主要与高风险/转移性肿瘤相关，并对总生存期有很强的负面影响。有研究证实，甲磺酸伊马替尼联合PI3K抑制剂治疗GIST异种移植模型更有效，与单药治疗相比反应更持久。
上皮样肉瘤
上皮样肉瘤(epithelial - oid sarcoma, ES)是一种罕见的肿瘤，在成人STSs中占比小于1%。它具有同时表达间充质和上皮标记的特殊特征，但尽管细胞起源仍有争议，但它被认为是间充质起源。从分子角度来看，该肿瘤已被证明在近端和常规亚型中有超过90%的SMARCB1(INI1)纯合子缺失，导致INI1蛋白表达完全缺失。体外研究证实，Akt/mTOR通路在SMARCB1缺陷细胞中构成过度激活。在这些肿瘤中，组织样本上的PTEN表达丢失了40%，导致mTOR通路激活。转染具有抗mTOR特异性sirna的细胞系对细胞增殖有重要影响。然而，mTOR抑制剂(依维莫司)对mTOR的抑制降低了异种移植小鼠的肿瘤生长，但没有缩小肿瘤的大小，这可能是由于该药物增加了Akt和ERK的活性，证实了c- met依赖性的肿瘤耐药。
体外和体内研究已经给出了一些有前景的结果，联合使用靶向Akt和c-MET活性的化合物，或联合使用mTOR和EGFR抑制剂，证实了多模式治疗这些类型肿瘤的必要性。
目前尚无具体的经过验证的PTEN评估方法；然而，通过DNA测序和免疫组化(IHC)、western-blot或rt-PCR(rt-PCR)蛋白定量来确定其在不同STSs中的状态在临床上是有用的，因为两种方法都不能单独提供完整的信息。此外，还需要评估一些下游因素，如Akt和PTEN的磷酸酶活性。新一代阵列有助于分析大量参数，在未来，它们将可用于常规临床评估。
最后，PTEN异常复杂的调控阻碍了建立治疗性增强其肿瘤抑制功能药物的进展。因此，进一步综合评估PTEN在不同肿瘤亚型中的地位是非常重要的，无论PTEN是否丢失。肉瘤具有简单或复杂的基因亚型和所涉及的多种致瘤机制，可以提供一个显著的模型来增加我们的了解，并促进研究和药物开发的进展[。
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