潮平两岸阔，风正一帆悬—欣欣向荣的多肽药物口服制剂

蛋白和多肽类药物因其口服给药时的生物利用度低，通常采用注射给药的方式，特别是临床上的急性期用药。但是这类药物如胰岛素常需要数十年的用药坚持，长期注射带来的厌恶感、对针头大小的担忧和注射部位的不适都可能降低患者的依从性，口服制剂则恰好能规避以上问题。相较于蛋白类药物，多肽类药物的分子量更小，分子结构也相对简单，其口服给药的可行性也更大。2019年FDA批准胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽口服制剂上市。这种里程碑式的技术突破宣告着多肽类药物或将进入口服制剂的“新时代”。

本文将就口服多肽类药物的体内吸收障碍、改善多肽类口服制剂体内吸收的药学研发策略和糖尿病领域多肽类药物口服制剂的进展三方面对目前多肽类药物口服制剂的研究概况进行介绍。

口服多肽类药物的体内吸收障碍

多肽类药物通过胃肠道吸收入血通常会遇到以下障碍（图1）¹：

ü  胃肠道酶降解

ü  胃肠道黏液层捕获

ü  细胞旁或跨细胞转运中的分子屏障

ü  个体间变异性

图1 胃肠道结构和口服多肽类药物体内相应的吸收方式¹

   如上图所示，大多数多肽类药物口服后会被口腔和胃肠道分泌的肽酶和胃酸降解失活。它们到达胃肠道后还需要穿过黏液层，而黏液层的分子结构、所带电荷、共价分子数量均可直接影响多肽药物的通过。穿过黏液层后，多肽类物质有两种主要的转运方式入血：跨细胞转运或细胞旁转运通路。

除了上述影响完整吸收多肽类药物的物理结构和生理途径外，近些年的研究还发现不同个体间变异性也会影响多肽类药物在胃肠道的吸收，包括黏液层构成、酶的分泌、胃肠道环境和胃肠道动力学等²。在一项纳入89名受试者的研究中，研究者通过¹³C-辛酸呼气试验技术检测胃排空功能发现空腹血糖受损（IFG）和糖耐量减低（IGT）患者的胃排空速度较正常糖耐量患者（NGT）及糖尿病患者明显减慢，且长病程糖尿病患者的胃排空速度明显慢于短病程患者（图2）³。提示在合并胃肠道吸收障碍疾病如糖尿病的患者人群中，多肽药物通过口服的吸收率可能会进一步降低。

图2 糖尿病与糖尿病前期和正常糖耐量人群的胃排空速度比较³

改善多肽类口服制剂体内吸收的药学研发策略

通过上文我们发现多肽类药物口服制剂在进入胃肠道后就受到多方的“围追堵截”，所以研发的首要任务就是提高药物在胃肠道的吸收率。而在层层阻击中最大的两只“拦路虎”分别是生物膜的通过性和酶的降解作用，现有的各项研发策略也大都是针对这两点来展现自己的神通（图3）¹。

图3 多肽类口服制剂研发技术主要机制及分类¹

以上9种技术都有各自的优势和缺陷。目前最常采用的技术是渗透促进剂，它可以促进未降解肽通过上皮细胞即细胞内途径吸收入血，也可以通过干扰细胞间连接和粘附蛋白的功能作用于细胞外途径⁴。目前有两种常见渗透促进剂：癸酸钠（C₁₀H₁₉NaO₂）；N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（SNAC）。口服司美格鲁肽采用的就是通过结合SNAC，增强其胃内的跨细胞吸收。

糖尿病领域多肽类药物口服制剂

   大部分糖尿病患者需要长期用药，为了减少注射带来的不适感和提高用药依从性，科学家们一直在不断努力研发相关多肽药物的口服制剂。

  口服胰岛素

早在1922年，Joslin就曾尝试应用口服胰岛素治疗糖尿病但未获成功。在前后近百年的岁月里，尚无一种口服胰岛素能最终面市。

    ORMD-0801是Oramed公司一款处于临床试验阶段的口服胰岛素。它针对pH、蛋白酶降解、生物膜屏障综合出招，用特制的胶囊保护了口服胰岛素的完整性并促进肠道吸收（图4）⁵。

图4 ORMD-0801的技术机制⁵

   除了上述已开展临床试验的药物，还有许多处于临床前研究阶段的新型口服胰岛素。如诺和诺德制药公司(Novo Nordisk)与麻省理工学院共同研发的新型口服胰岛素胶囊—SOMA，采用的方法就是模拟自然界豹龟“自我复位”的能力，让口服胰岛素的微针装置总能成功扎入胃壁并释放胰岛素（图5）⁶。

图5 SOMA胶囊模拟自然界豹龟的外形，能“自我复位”并保证针尖总能成功扎入胃壁⁶

类似的还有Rani Therapeutics公司通过ODP的微针递送装置，同样通过特制的胶囊将胰岛素送入肠道后，通过微针注射至猪的空肠壁并发挥降糖作用（图6）⁷。

图6 ODP装置：（A）ODP胶囊大小（B）胶囊进入肠道溶解后释放气体协助微针给药，并在泄气后排出⁷

虽然口服胰岛素能消除注射带来的诸多不便与痛苦，但其药物经济学差、生物利用度低以及缺乏长期安全性及有效性的研究评价决定了口服胰岛素的上市还需一定时间。

  口服GLP-1RA

GLP-1RA是一类多肽类新型降糖药。既往研究证实除了降糖作用外，GLP-1RA还具有心、肾、脑等多器官保护作用，同时还能最小化低血糖带来的风险。既往上市的GLP-1RA均为注射给药，而口服司美格鲁肽的横空出世，代表着GLP-1RA在糖尿病领域中的地位将获得颠覆性的改变。

口服司美格鲁肽之所以能突破重重屏障，靠的是它在部分修饰肽链的基础上，还增加了渗透促进剂—SNAC。动物试验显示，口服司美格鲁肽片剂在胃内完全崩解吸收（图7）⁸。

图7 口服司美格鲁肽片剂在胃内完全崩解吸收⁸

而SNAC协助司美格鲁肽在胃内吸收的可能机制为：

ü  增强司美格鲁肽的跨细胞吸收

ü  引起局部pH升高、增加溶解度，同时防止胃蛋白酶降解

ü  SNAC作用具有时间、分子量、浓度依赖性且充分可逆

基于现有的PIONEER临床试验结果，口服司美格鲁肽在降低糖尿病患者HbA_1c和减重方面均取得了不错的疗效。

总结

ü  肽类药物因口服生物利用度差，通常注射给药。其口服给药的难点在于克服各种吸收的物理和生理屏障。

ü  近年来，已有包括渗透促进剂、黏液穿透剂、微针递送装置等多种技术用于促进口服肽类药物吸收。

ü  在糖尿病领域，口服胰岛素仍在研发进程中，而GLP-1RA中口服司美格鲁肽的问世将进一步推动多肽类药物口服制剂的变革。

参考文献：

1.    Daniel J Drucker. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(4):277-289.

2.    Puneet Tyagi, et al. J Control Release. 2018;287:167-176.

3.    Georgios C Boronikolos, et al. Diabetologia. 2015;58(6):1175-82.

4.    Kathryn Whitehead, et al. Pharm Res. 2008;25(6):1412-9.

5.    Oramed company website.

6.    Alex Abramson, et al. Science. 2019;363(6427):611-615.

7.    Mir Hashim, et al. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(5):e00522.

8.    Stephen T Buckley, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.