道阻且长行则将至-NAFLDNASH的流行病学和疾病负担

名天 2021-11-29

展开全文

放眼全球，慢性肝病（CLD）已成为第十大死因，对人类健康产生重大威胁，每年约有200万人死于肝脏疾病。CLD严重影响着患者的生活质量，增加患者和社会的经济负担。慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精相关性肝病（ALD）是导致CLD的最主要原因。现如今，广泛的HBV疫苗接种以及针对HBV和HCV的高效抗病毒治疗的开发已取得了积极的效果。然而，与之相反的是，随着世界范围内肥胖症和2型糖尿病的流行，NAFLD及其进展性疾病非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率成比例上升，造成了日益加重的疾病负担。有研究表明，肝病死亡率的增加与NAFLD患病率的增加有关。这一现实状况已愈来愈引起全球卫生工作者的重视，本文将主要为您介绍NAFLD/NASH相关的流行病学情况以及所造成的疾病负担^1,2。

什么是NAFLD/NASH？

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，肝脏病理学和影像学改变与ALD相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征等相关表现。而NASH则是NAFLD的严重类型，5％以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。³肝纤维化是NASH的组织学特征，从F0到F4定义为：无纤维化（F0）；汇管区少量纤维化，无间隔纤维化（F1）；汇管区纤维化，轻度间隔纤维化（F2）；形成桥接样纤维化（F3）；肝硬化（F4）⁴。

从病程上看，NAFLD 患者起病隐匿且纤维化进展的速度通常较慢，并且仍有转归消退的可能。但是也有一部分NASH或单纯脂肪变性的患者会迅速发展为严重的肝损害。NASH(F3)尚有一定可能逆转为NASH(F1-2), 然而一旦进展为肝硬化，以目前的医疗手段来看，是无力回天的（图1）。NASH 患者肝纤维化平均 7~10 年进展一个等级，间隔纤维化和肝硬化是 NAFLD 患者肝病不良结局的独立预测因素^3,5。

图1 NAFLD/NASH的自然病程

NAFLD/NASH流行病学

2019年的调查结果显示，NAFLD在一般人群中的患病率约为25％，具体到全球各个地区，NAFLD患病率以中东为最高，达到31.8%，非洲最低，为13.5%（图2）。全球NASH患病率则在1.5%-6.5%之间^6,7,8。

图2 NAFLD全球患病率调查数据

在中国，随着物质文明的逐渐丰富，人民群众的生活方式发生了极大的改变。随之而来的是NAFLD患病率在2008-2018这十年间的快速增长，速度已达西方国家的两倍。2019年发表的一项荟萃分析显示，全国范围内NAFLD的总体患病率估计为29.2％（95％ CI：27.7-30.7）。50-59岁年龄组患病率最高；男性患病率高于女性；肥胖人群的NAFLD患病率高出非肥胖人群近5倍；人均GDP与NAFLD患病率成U型关系。

NAFLD/NASH患者多合并糖尿病、肥胖、高血压、高血脂以及代谢综合征（图3）⁶。这些代谢相关疾病也是NAFLD/NASH的危险因素。其中2型糖尿病和肥胖是最重要的两个危险因素。全球一半以上2型糖尿病患者合并NAFLD（图4）¹¹。肥胖人群的NAFLD发病率更高，可达77.5例/千人年，肥胖合并NAFLD患者的CVD风险和纤维化程度也更高（图5）^12,13。

图3 NAFLD/NASH患者多合并代谢相关疾病

图4 全球范围内T2DM患者中NAFLD的患病率

一项纳入来自20个国家的80项流行病学研究的Meta分析，共计49419名2型糖尿病患者数据（平均年龄58.5岁，平均BMI 27.9kg/m²）。其中10项研究(n=892)包含了NASH患病率数据，7项研究(n=439)包含了进展期肝纤维化的患病率数据。

图5 肥胖合并NAFLD患者的CVD风险更高

NAFLD/NASH相关结局流行病学

NAFLD/NASH的结局包括肝癌、肝硬化等肝脏结局以及心血管疾病（CVD）、肝外肿瘤等肝外结局。肝纤维化等级是结局风险的主要预测因子。

肝脏结局

2020年11月，Paik JM等人在Hepatology杂志发表了一篇文章，分析了2012年至2017年全球CLD负担的变化¹。2012年至2017年之间，尽管全球肝癌发病率和死亡率增加，但21个地区中有10个地区的年龄标准化发病率（ASIR）和7个地区的年龄标准化死亡率（ASDR）下降，与HCV相关的肝癌的死亡率下降最快。与之相反的是，NAFLD/NASH相关的肝癌发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势（14个地区发病率上升，12个地区死亡率上升）。 NAFLD / NASH相关肝癌的ASIR，ASDR以及伤残调整生命年（DALY）的增加幅度最高，表明NAFLD / NASH越来越成为肝癌发生的重要原因。NAFLD/NASH相关肝癌发病和死亡人数比2012年增加了26.43% (7.39%-45.47%) 和22.49% (2.98%-42.0%)。

与肝癌相比，肝硬化的ASDR在大多数地区（21个地区中的19个）有改善趋势。但有趣的是，NAFLD/NASH相关肝硬化是唯一一种在多数地区发病率和死亡率都有所上升的肝病。2017年，NAFLD/NASH相关肝硬化死亡人数为118030，占全球肝硬化死亡人数的9%，比2012年增加了15%。

肝外结局：

NAFLD患者的首要死因为CVD，其次是胃肠道肿瘤（肝脏、结肠、食管、胃和胰腺）和肠外肿瘤（男性为肾脏，女性为乳腺）¹⁴。

全球范围内，有25％-40％的NAFLD患者合并有CVD。在中国人群中，NAFLD患者的CVD患病率高于55％（图6）¹⁵。

图6 中国NAFLD患者中合并CVD患者比例

NAFLD与CVD具有相关性的潜在原因可能是它们常有共同的致病因素，例如糖尿病、肥胖、高血压和吸烟等。此外，炎症、内皮功能紊乱，血小板活化增加以及纤溶途径异常等也都有可能增加NAFLD患者发生临床CVD的风险（图7）¹⁶。

图7 NAFLD患者CVD风险增加的潜在机制

NAFLD也可增加患者CVD风险。一项荟萃分析显示，平均随访6.9年，>70%的NAFLD患者因CVD死亡。NAFLD患者发生致死性和/或非致死性CVD事件的风险高于非NAFLD患者 (OR 1.64, 95%CI 1.26–2.13)。与非NAFLD相比，“严重”NAFLD（定义为存在影像学上肝脂肪变性合并谷氨酰转肽酶水平升高/高NAFLD纤维化评分/正电子发射断层显像显示肝氟代脱氧葡萄糖摄取增高/组织学纤维化分级增加）与CVD死亡风险增加显著相关 (OR 3.28, 95%CI 2.26–4.77)¹⁷。

刚才提到，肿瘤是导致NAFLD患者死亡的第二大原因。2019年的一项纵向队列研究评估了NAFLD对恶性肿瘤风险的影响。NAFLD增加了患者90%的恶性肿瘤风险：IRR = 1.9（95％CI 1.3–2.7）。其中，肝癌的风险增加最高 [IRR = 2.8（95％CI 1.6–5.1）]，其次是子宫癌 [IRR = 2.3（95％CI 1.4–4.1）]、胃癌[IRR = 2.3（95％CI 1.3–4.1）]、胰腺癌 [IRR = 2.0（95％CI 1.2-3.3）]和结肠癌[IRR = 1.8（95％CI 1.1-2.8）]（图8）¹⁸。

图8 NAFLD患者癌症发生风险的森林图

经济负担及疾病认知

随着NAFLD/NASH疾病进展，以及与之密切相关的肝脏和心血管并发症及恶性肿瘤的发生，给个人、家庭以及医疗卫生系统带来了巨大的负担。预计英国、法国、德国和意大利四个欧洲国家由NAFLD直接导致的年医疗费用将超过350亿欧元，美国将超过1000亿美元¹⁹。

目前，人民群众、政府决策者甚至医生对NAFLD这一疾病及其会造成的严重后果仍然认识不足。本世纪初的调查报告显示，中国的NAFLD知晓率仅有17％，到了2018年，这一比例上升至31％，但依然不足。此外，对NAFLD有足够了解的人群只有1.55％-1.87％。当然，这种知晓率的匮乏可能是由于中国NAFLD人口在相对较短时期内剧增，国人缺乏充足的时间来了解这种疾病。哪怕在西方，尽管NAFLD流行的时间长于我国，他们对NAFLD的了解也很少。例如，有调查显示，美国公众对NAFLD的认识仅为2.4％-3.1％。

另外，对NAFLD的认识还受制于研究的关注点和资金的投入。数据显示，关于病毒性肝炎的科学出版物和临床试验的数量比NAFLD高5倍。病毒性肝炎研究的资金投入是NAFLD的1.45倍。虽然近年来有关NAFLD的受资助研究数量大大增加，但对NAFLD的关注仍然远远落后于该疾病的发展，因此，有必要启动一种有效的机制来提高普通民众和科学界对NAFLD的认识和关注。这需要全社会的共同努力¹⁵。

总结

· 作为全球排名第1的CLD，NAFLD的全球患病率高达25%。中国NAFLD患病率为29.2%，且仍在持续上升。

· NAFLD/NASH患者多合并糖尿病、肥胖、高血压等代谢相关疾病，全球一半以上2型糖尿病患者合并NAFLD。

· 肥胖人群的NAFLD发病率更高，肥胖合并NAFLD患者的CVD风险和纤维化程度也更高。

· NAFLD/NASH已取代病毒性肝炎，成为全球肝硬化和肝癌的发病率和死亡率上升的主要驱动因素。

· 中国人群对NAFLD的知晓率有所提高，可达31%，而有足够认识的仅1.55%-1.87%。NAFLD的防治仍需从提高公众认知、疾病研究、药物研发等多方面共同努力。

参考文献