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编者按：随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为包括我国在内的全球第一大慢性肝脏疾病，并且是普通成人健康体检肝脏酶学异常的首要原因。本期“一文读懂”总结当前热议的更名现状、流行病学、发病机制和临床表现，以帮助读者快速了解和掌握这一疾病。 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。NAFLD不仅是肝病残疾和死亡的重要原因，还与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、动脉硬化性心脑肾血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。 NAFLD最初来源于病理学家对有肝脏脂肪变性但无大量饮酒史这一临床-病理现象的描述，是一种排除性诊断，未反映其病因或病理生理特征。在逻辑上，无法在既有肥胖等MetS特点、同时又过量饮酒或伴有肝炎病毒感染的脂肪肝患者中使用这一诊断名词。鉴于本病的病因主要为肥胖或超重、T2DM、血脂紊乱等营养过剩及代谢异常，近年全球相关专家一致同意将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），亚太及欧洲为主的专家就其诊断标准也基本达成共识。 亚太地区肝病学会2020年发表的《代谢相关脂肪性肝病诊断与处理临床实践指南》和2021年中华医学会肝病学分会发表的立场文章均支持这一更名和诊断标准。根据这一新定义和诊断标准，本病不再是排除性诊断，而是有其正面特征，而且可以与酒精性肝病（ALD）、慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）等其他病因或诊断共存，因此更符合临床实际情况。 一、流行病学来自上海、北京等地区的流行病学调查显示，我国普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年间从15%增加到31%以上，50～55岁以前男性患病率高于女性，其后女性NAFLD患病率增长迅速甚至高于男性，NAFLD现也已成为我国慢性肝病的首要病因。1996～2002年上海某企业职工健康查体血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高者NAFLD检出率从26%增至50%以上，NAFLD目前已成为健康查体血清ALT和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增高的主要原因。香港成年人在3～5年内NAFLD累计发生率为13.5%，但是重度肝脂肪变和进展性肝纤维化相对少见。浙江省宁波市非肥胖成人NAFLD患病率和年发病率分别为7.3%和1.8%。 中国NAFLD患病率变化与肥胖、T2DM和MetS流行趋势相平行。目前我国成人总体肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分别高达7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖、高脂血症、T2DM患者NAFLD患病率分别高达60%～90%、27%~92%和28%~70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖症（51.3%，95%CI：41.4%~61.2%）、高脂血症（69.2%，95%CI：49.9%~83.5%）、高血压（39.3%，95%CI：33.2%~45.9%）、T2DM（22.5%，95%CI ：17.9%~27.9%）及MetS（42.5%，95%CI：30.1%~56.1%）。 二、发病机制营养过剩和IR是NAFLD发生发展的重要危险因素。长期久坐少动的生活方式，高热量、高脂肪及富含果糖饮料和食品的摄入，导致血液葡萄糖和游离脂肪酸水平增加，诱发高胰岛素血症和IR，进而导致大量游离脂肪酸和胆固醇进入肝脏合成甘油三酯，肝细胞内脂肪异常增多形成脂肪肝。此外，IR还可降低脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，诱发高血糖，进而促进葡萄糖在肝细胞内向脂肪酸和甘油三酯转化，增加肝脏脂肪的从头合成。 脂肪肝时通过蓄积的甘油二酯和神经酰胺等脂质中间体导致胰岛素信号级联反应抑制，进而诱发IR和脂质沉积的恶性循环。IR是NAFLD发病的“首次打击”，并可促进单纯性脂肪肝向NASH和肝纤维化进展。腰围增粗和内脏脂肪面积增加与脂肪肝和IR的关联性，远高于皮下脂肪和BMI所反映的总体肥胖。 内脏脂肪组织IR是导致肝脏脂肪异位的重要原因之一，并与肝细胞的脂毒性、氧化应激和细胞损伤有关，饱和脂肪、反式脂肪的脂毒性大于不饱和脂肪。继发于肝脏和全身白色脂肪组织释放的炎症细胞因子和脂肪因子，可导致肝脏炎症损伤和低度全身炎症反应。此外，长期热量摄入超标引起脂肪组织难以储存过多脂肪时会导致脂肪异位，而脂肪异位尽管以发生在肝脏最为常见和严重，但胰腺、心包、骨骼肌、动脉血管等组织和器官也可发生脂肪浸润，从而导致NAFLD患者T2DM、MetS及其相关心血管疾病危险性增加。 与1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD；IR而非高血糖与NAFLD发病密切相关，作为“内脏肥胖”的NAFLD又通过肝脏IR、氧化应激和炎症损伤等机制诱发高血糖，后者与IR共同促进慢性肝病进展。肝脂肪变独立于BMI和腰围与肝脏和外周组织IR密切相关，NAFLD比总体肥胖和腹型肥胖更能准确预测MetS和T2DM。NAFLD是连接IR与T2DM的桥梁。 与无NAFLD相比，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳，并且慢性肾病和CVD的发病率增高伴全因死亡率增加，可能的原因包括炎症化的内脏脂肪组织增多和肝脏氧化应激。减少体脂特别是内脏脂肪含量和改善IR则可以兼顾防治代谢紊乱和NAFLD。 遗传因素、表观遗传、日夜节律紊乱及肠道菌群紊乱会影响宿主对NAFLD和NASH的易感性。PNPLA3和TM6SF2基因多态性等遗传因素促进NAFLD的发生，这类NAFLD患者虽然IR不明显且常无代谢紊乱，但是脂肪肝程度重，NASH、肝纤维化和HCC的发生率高。表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA功能，通过参与脂质代谢、IR、内质网应激、线粒体损伤影响NAFLD发生和发展，它们可以被环境因素如饮食、药物、代谢应激、肠道菌群所调控。 肠道菌群紊乱、小肠细菌过度生长、肠黏膜通透性增加，通过影响营养物质的吸收、代谢性内毒素血症、内生性乙醇、胆碱代谢、胆汁酸的肠肝循环等途径，促进肥胖、T2DM和NAFLD的发病。某些特定肠道微生物群及其代谢产物变化参与了肝脂肪变、炎症损伤、肝纤维化和HCC的发病，但是目前还没有因果关系的定论。 NASH在肝脂肪变的基础上发生，但通常与肝脂肪变的严重程度并不相关。因其肝脂肪变中的甘油三酯本身并不直接具有脂毒性，而是甘油三酯的前体及代谢产物，围绕这些脂毒性物质的致病机制是NASH的预防及治疗研究的焦点。NAFLD相关HCC的发病机制涉及NF-κB等炎症通路、PTEN等代谢异常及氧化应激等方面。固有免疫参与NASH的发生和发展，肠道菌群紊乱可启动炎症反应并激活固有免疫信号；脂肪组织等肝外组织可能是炎症介质的主要来源，而炎症网络可促进单纯性脂肪肝向NASH及肝纤维化和肝癌发展。 三、临床诊疗本病起病隐匿，可无任何症状，或症状轻微且缺乏特异性，可以表现为肝区不适、隐痛、腹胀、乏力、睡眠障碍等。即使已发生NASH甚至肝硬化，有时症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检做肝功能及影像学检查时偶然发现。 肝脏肿大为NAFLD的常见体征，发生率高达75%，多为轻至中度肿大，表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。门静脉高压等慢性肝病体征相对少见，仅25%的NASH患者有脾脏肿大。像大多数其他慢性肝病一样，NAFLD患者的临床表现与组织学改变相关性差。许多NASH甚至肝硬化患者在肝衰竭和门静脉高压并发症发生之前往往呈“良性”临床经过。 实验室检查可无明显异常，或仅有肝功能试验轻度异常，主要表现为ALT和AST轻度升高（一般ALT＞AST）、GGT轻到中度升高（常不伴ALP明显升高）。可有不同程度的血糖、血脂及血尿酸水平增高。 影像学检查包括超声、CT及MRI，可提示不同程度的脂肪肝，其中以超声最常用。其优点是无创、方便、费用低，其缺点是对发现轻度脂肪肝不够敏感，而且难以对脂肪肝程度进行分级。 NAFLD的病理改变为不同程度的大泡性脂肪变，常始于中央静脉周围；如果伴有肝细胞气球样变、Mallory小体、以淋巴细胞浸润为主的小叶内炎症及不同程度的窦周纤维化，则称为脂肪性肝炎。肝病预后主要取决于初次肝活检组织学类型。据估计，健康查体发现的NAFLD患者中10%～25%为NASH，合并MetS和（或）血清ALT和细胞角蛋白（CK）-18片段持续增高的NAFLD患者更有可能是NASH。 有研究发现，与肥胖型NAFLD患者相比，BMI＜25 kg/m2的NAFLD患者肝脏炎症损伤和纤维化程度相对较轻；但亦有研究发现，非肥胖型NAFLD患者肝脏炎症和纤维化程度反而更重。 参考文献： [1] Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-2224. [2] Maurice J, Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clin Med (Lond). 2018;18(3):245-250. [3] Cobbina E, Akhlaghi F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) - pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Rev. 2017;49(2):197-211. [4] Neuschwander-Tetri BA. Non-alcoholic fatty liver disease. BMC Med. 2017;15(1):45. Published 2017 Feb 28. [5] Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol. 2019;70(3):531-544. |
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