|
对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）症状的描述可追溯到希波克拉底年代，但直到1768年英国医生Heberden才首次详细描述了“心绞痛”的症状，在随后200余年时间里，人们对冠心病的认识经历了一个由浅入深的过程，即从最表浅的胸壁痉挛，到心源性神经痛、心肌痉挛，再到就冠脉血栓形成是导致急性冠脉事件的主因达成共识（图1）1-4。
图1对冠心病的认识（1768–1970s）：从胸壁痉挛到冠脉血栓形成1-4 近40年，随着冠脉造影、冠脉CT血管造影、血管内超声、光学相干断层成像等一系列冠脉腔内影像学技术的发展，以及对动脉粥样硬化（AS）病理生理机制研究的深入，冠心病的治疗理念正在由以斑块为中心向以患者为中心转变（图2）5,6。
图2冠心病治疗理念变迁（1980–2020）：从以斑块为中心到以患者为中心5 本期，我们就将从以下3个维度聊聊冠心病治疗理念的变迁： Ø 冠心病治疗那些年追过的“前浪”--心肌缺血、冠脉狭窄及易损斑块 Ø 冠心病治疗近年关注的“后浪”--斑块病变负荷、斑块病变进展、炎症及“完美风暴” Ø 冠心病治疗正在“乘风破浪”--从以斑块为中心到以患者为中心的多维综合管理
Ø 心肌缺血是冠心病患者预后的独立预测指标与介入治疗目标吗？ 冠心病治疗的传统观点曾认为，心肌缺血是冠心病患者预后的独立预测指标，也是重要的干预目标。事实真的如此吗？用证据说话，Farb教授团队对连续50例心源性猝死患者进行尸检，评估此类患者罪犯斑块（导致冠脉闭塞或死亡的斑块）处的管腔狭窄程度，发现近70%心源性猝死患者的罪犯斑块处的管腔狭窄仅40-69%，不太可能引起心肌缺血，提示心肌缺血不是冠心病患者预后的独立预测指标7。 一项以5项RCT临床研究为基础的Meta分析，共计纳入4,064例心肌缺血的冠心病患者，采用COX回归模型分析经皮冠脉介入（PCI）联合药物治疗与单纯药物治疗对预后的影响，结果显示心肌缺血在PCI后明显改善，但死亡(HR: 0.90, 95%CI: 0.71-1.16, P=0.42)或非致死性心梗(HR: 1.24, 95%CI: 0.99-1.55, P=0.06)风险却未有显著下降，说明对于病情稳定的缺血性心脏病患者应将药物治疗作为其首要治疗策略，予以PCI治疗不能进一步改善此类患者的临床预后8。 Ø 严重冠脉狭窄是稳定性冠心病患者的治疗靶点吗？ 长久以来，稳定性冠心病的诊治主要集中在检测和治疗严重的冠脉狭窄（左主干狭窄>50%或其余冠脉狭窄>70%）。但早在1996年一项发表在Circulation杂志上的研究即显示，在心肌梗死前49%患者的冠脉狭窄＜50%，32%患者的冠脉狭窄50-75%，只有19%患者的冠脉狭窄＞75%，提示严重冠脉狭窄并未显著增加冠心病患者心肌梗死的风险9。Hoffmann教授团队对4500例稳定、有症状、疑诊冠心病并接受过解剖学检查（冠脉CT血管造影）的患者进行了随访，中位随访时间为26.1个月，研究终点为首次发生全因死亡、心血管死亡、心肌梗死或因不稳定型心绞痛住院，发现严重冠脉狭窄并未显著增加稳定性冠心病患者的心血管死亡/心肌梗死的风险(HR: 1.76, 95%CI: 0.95-3.25, P=0.073)，并不是治疗靶点10。 易损斑块是指那些具有血栓形成倾向或极有可能快速进展成为罪犯斑块的冠脉粥样硬化斑块，其病理组织学类型包括：破裂倾向/破裂斑块、侵蚀倾向/侵蚀性斑块、斑块内出血、钙化结节性斑块、伴严重钙化及陈旧血栓的斑块（图3）11。冠心病治疗的传统观点曾认为检测和治疗易损斑块可以预防急性冠脉事件，但该观点被证明是有缺陷的，因为其基于的前提是某个斑块破裂/侵蚀将会触发急性冠脉事件。事实上，在因非心脏原因（例如外伤或自杀）死亡的无临床心脏病患者中，13-31%存在冠脉粥样硬化斑块破裂的证据，但却未导致急性冠脉事件5；在冠心病患者冠脉管腔狭窄＞50%的病变中，至少有70%之前发生过无症状斑块破裂12。显然，斑块破裂/侵蚀是一种常见现象，很少会导致急性冠脉事件。
图3易损斑块的病理组织学类型11 近年发现，斑块破裂/侵蚀之所以很少会导致急性冠脉事件，是因为大部分斑块破裂/侵蚀后可愈合，在部分研究中该比例大于80%13,14。冠脉斑块愈合是斑块破裂后发生的一个动态过程，可以防止血栓形成、促进斑块修复和恢复血管完整性。急性冠脉事件的发生需要“双重打击”，第一重打击是冠脉粥样硬化斑块的急性破坏（破裂/侵蚀），第二重打击是愈合能力受损，受到双重打击（斑块破坏和愈合失败）的患者将发生闭塞性或亚闭塞性血栓形成和急性冠脉事件（图4）14。
图4急性冠脉事件的发生需要“双重打击”14 曾经易损斑块理念的大力倡导者ACC前主席Steven Nissen教授，在2020年于美国心脏病学会杂志上撰文反思道：再关注于单一易损斑块的治疗理念已不合时宜，综合干预更重要，并引用爱因斯坦对精神错乱的定义“一遍又一遍做同样的事，并期待得到不一样的结果”，形容近20年想通过检测和治疗易损斑块来预防急性冠脉事件的尝试是徒劳的15。 Ø 小结 心肌缺血不是冠心病患者预后的独立预测指标，对于病情稳定的缺血性心脏病患者按指南给予最佳药物治疗应作为其首要治疗策略，介入治疗不能进一步改善此类患者的临床预后； 严重冠脉狭窄并未显著增加稳定性冠心病患者心血管死亡/心肌梗死的风险，并不是此类患者治疗的首要目标； 检测和治疗易损斑块可以预防急性冠脉事件的观点被证明是有缺陷的，再关注于单一易损斑块的治疗理念已不合时宜，综合干预更重要。
Ø 冠脉粥样硬化斑块病变负荷是稳定性冠心病的主要预后指标 近年冠脉影像学研究表明，存在广泛未造成严重狭窄的冠脉斑块病变，与已严重狭窄的病变一样，均有可能增加急性冠脉事件的风险，与心肌梗死和心血管死亡相关；冠心病不应视为一个疾病，而应视为一种疾病谱，风险范围从低到高，主要取决于冠脉粥样硬化斑块病变负荷（图5）16。
图5冠脉粥样硬化斑块病变负荷是稳定性冠心病预后的主要决定因素之一16 Ø 粥样硬化斑块病变进展会增加冠心病患者急性冠脉事件发生风险 与稳定的冠脉粥样硬化斑块相反，斑块进展的患者会出现更多的斑块破裂，从而增加急性冠脉事件的风险。一项纳入3158例疑似冠心病患者，平均随访3.9年的回顾性队列研究发现，斑块进展的患者急性冠脉事件发生风险显著上升（HR: 33.43, 95%CI: 4.13–78.03），而经冠脉CT血管造影形态学特征认定的所谓“高风险”斑块患者，急性冠脉事件发生风险未有显著上升17。 Ø 抗炎治疗可降低急性冠脉事件发生风险 炎症反应贯穿于动脉粥样硬化（AS）起始、进展及斑块破裂、血栓形成的全程，研究发现单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、抗原递呈细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等参与了AS的炎症反应18。炎症标志物通常与AS进展和急性冠脉事件发生风险相关，Ridker教授领导的JUPITER研究发现，C反应蛋白可预测无症状人群的心血管事件，且证明在无症状人群中他汀降低心血管事件的获益部分来源于抗炎19。 炎症反应是冠脉粥样硬化进展的关键环节，抑制炎症可降低急性冠脉事件发生风险20。CANTOS研究（随机、双盲、安慰剂对照，n＝10061）首次证实，每3月1次皮下注射人IL-1β单克隆抗体Canakinumab 150mg抗炎治疗，可在降脂治疗基础上进一步显著降低心肌梗死患者3P-MACE（非致死性卒中、非致死性心梗、心血管死亡）发生风险15%，为AS的炎症假说提供了直接证据21。
图6抗炎治疗可降低急性冠脉事件发生风险20 Ø 急性冠脉事件可被视为“完美风暴” 机体对冠脉粥样硬化斑块破裂/侵蚀后的反应对于确定临床血栓形成风险至关重要，也提示急性冠脉事件的发生需要一个适合血栓形成的体内环境，即机体促进血栓形成的因素更占优势22。斑块病变情况及机体的年龄、昼夜节律、炎症状态、血糖、血脂、合并疾病等都可影响血栓的形成23。美国心脏病学会杂志主编Valentin Fuster教授等在撰文回顾自1980年至2020年近40年冠心病治疗理念变迁时，即指出急性冠脉事件可被视为“完美风暴”，是由高风险斑块病变与血液高凝状态（易损血液）共同作用所致（图7），并基于“完美风暴”理论，从冠心病治疗整体观出发提出了易损患者的理念，进一步充分整合了患者可能合并的糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖、炎症等可导致血液高凝状态（易损血液）的疾病因素5。
图7急性冠脉事件是由高风险斑块病变与血液高凝状态（易损血液）共同作用所致23 值得一提的是，欧洲心脏病学会亦十分认同易损患者的理念，并在2020冠心病诊治前沿研讨中对其进行了综述（图8）6。
图8易损患者理念6 Ø 小结 冠脉粥样硬化斑块病变负荷是稳定性冠心病的主要预后指标； 冠脉粥样硬化斑块病变进展会增加冠心病患者急性冠脉事件发生风险； 炎症反应是冠脉粥样硬化进展的关键环节，抑制炎症可降低急性冠脉事件的发生风险； 急性冠脉事件可被视为“完美风暴”，是由高风险冠脉斑块病变与血液高凝状态共同作用所致。
承接“以斑块为中心”到“以患者为中心”治疗理念的变迁，欧洲心脏病学会(ESC)主席Stephan Achenbach教授等建议将冠心病防治关口前移，即在原一级预防阶段即启动针对AS的更有针对性的预防，当检测到亚临床AS时，在原一级预防阶段即可启动预防斑块进展的二级预防治疗（图9）24。越早启动防治AS的干预策略，急性冠脉事件发生风险便越低6。
图9冠心病防治应关口前移24 精准医学时代，以患者为中心降低ASCVD残余风险。近年针对ASCVD不同病理生理学靶点（脂蛋白、炎症、代谢、血小板和凝血）的多种新药问世，而作为其主要危险因素与核心干预靶点的T2DM，药物治疗更是进入了新时代，有心血管获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已用于T2DM患者的心血管病防治，代表药物如：利拉鲁肽、司美格鲁肽、恩格列净、卡格列净等25,26。 研究显示，新型降糖药物GLP-1RA与SGLT2i均作用于全身多个脏器。GLP-1RA可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制AS进程，进一步减少ASCVD所致不良心血管事件；SGLT2i可能通过利尿减轻心脏前后负荷，转换心肌代谢底物，从而改善心脏舒张、收缩功能，进一步减少心衰入院，减少不良心血管事件26。 利拉鲁肽减少高血脂、糖尿病导致的动脉粥样硬化斑块形成。一项动物研究显示，在应用链脲佐霉素诱导高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各组代谢指标无明显差异的情况下，利拉鲁肽干预的小鼠的动脉粥样硬化脂质斑块容量、斑块体积以及斑块内巨噬细胞均显著低于对照组27。为进一步探索司美格鲁肽干预冠脉粥样硬化进展的效果，Budoff教授（美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学中心动脉粥样硬化影像和预防学会主席）团队设计了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验—STOP研究28，相信能为司美格鲁肽的抗动脉粥样硬化作用带来新的临床证据。 当前心血管领域的权威指南已推荐有心血管获益证据的GLP-1RA与SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一级和二级预防： 2020年12月发布的中国心血管病一级预防指南推荐（图10）：合并其他ASCVD危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管病风险（推荐类别IIa；证据级别B）；合并其他ASCVD危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也可考虑选择有心血管获益的SGLT2i以降低心血管病风险（推荐类别IIa；证据级别B）29。
图10推荐有心血管获益的GLP‐1RA或SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一级预防28 2019 ESC/EASD指南中GLP-1RA与SGLT2i的地位是一线治疗和心血管疾病一级预防的地位。在T2DM合并ASCVD或高危/高危CV风险的患者中，无需考虑HbA1c是否达标，即应启用GLP-1RA或SGLT2i30。
Ø 过去40年，冠心病治疗曾以局部斑块为重点，即将单一的心肌缺血、冠脉狭窄及易损斑块作为干预的主要目标，但未能显著降低冠心病患者的心肌梗死和死亡风险。 Ø 随着对急性冠脉事件发生病理生理机制认识的不断深入，冠心病治疗正转变为以患者为中心，注重评估机体斑块病变负荷、斑块病变进展、炎症状态及对斑块破裂的反应，并综合干预易损患者，进而降低急性冠脉事件的发生风险。 Ø T2DM是ASCVD的主要危险因素与核心干预靶点，其药物治疗已进入新时代，有心血管获益证据的GLP-1RA与SGLT2i，已被心血管领域权威指南推荐用于T2DM患者心血管病的一级和二级预防，将是当前冠心病治疗理念从以斑块为中心到以患者为中心变迁下的优选。 参考文献： 1. Ijaz A Khan, et al. J Emerg Med. 2002; 22(3):295-298 2. Osler W, et al. The Principles and Practice of Medicine; Designed for the Use of Practitioners and Students of Medicine. 8th edition. New York, NY: D. Appleton and Company, 1912 3. Igor E Konstantinov, et al. Tex Heart Inst J. 2006; 33(4):417–423 4. M J Davies, et al. J Pathol. 1979; 127(2):99–110 5. Armin Arbab-Zadeh, et al. JACC. 2019; 74 (12):1582–1593 6. Tomaniak M, et al. Eur Heart J. 2020; 41(31):2997-3004 7. Farb A, et al. Circulation. 1996; 93:1354–1363 8. Kathleen Stergiopoulos, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174(2): 232-240 9. Michael C. Fishbein, et al. Circulation. 1996; 94(10):2662–2666 10. Udo Hoffmann, et al. Circulation. 2017; 135(24): 2320–2332 11. Morteza Naghavi, et al. Circulation. 2003; 108(14):1664-72 12. J Mann, et al. Heart. 1999; 82(3):265-8 13. R Virmani, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20(5):1262-1275 14. R Vergallo, et al. N Engl J Med. 2020; 383:846-857 15. Steven E. Nissen, et al. JACC. 2020; 75(12):1383–1385 16. Armin Arbab-Zadeh, et al. JACC. 2016; 68(22):2467-2478 17. Sadako Motoyama, et al. JACC. 2015; 66(4):337-346 18. Peter Libby, et al. Nature. 2011; 473: 317–325 19. Paul M Ridker, et al. Lancet. 2009; 373:1175–1182 20. Magnus Bäck, et al. Nat Rev Cardiol. 2019; 16(7): 389–406 21. Paul M Ridker, et al. N Engl J Med. 2017; 377:1119-1131 22. Armin Arbab-Zadehk, et al. JACC. 2015; 65(8): 846-855 23. Armin Arbab-Zadehk, et al. Circulation. 2012; 125:1147-1156 24. Ahmadi A, et al. JACC. 2019; 74(12):1608–1617 25. Kershaw V. Patel. et al. Circulation. 2018; 137:2551–2553 26. Tanya Wilcox. et al. JACC. 2020; 75(16):1956-1974 27. Masakazu Koshibu, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2019;316:E895–E907 28. Sajad Hamal, et al. Coron Artery Dis. 2020; 31(3):306-314 29. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2020; 48(12):1000-1038 30. Francesco Cosentino, et al. Eur Heart J. 2020; 41(10):255-323 |
|
|
来自： 名天 > 《《糖尿病学术前沿》》
