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世界各地的科学家、公共卫生机构都在强调一个事实：抗微生物药物耐药性或成为下一次重大健康危机。 耐药性疾病每年导致约 70 万人死亡，联合国抗微生物药物耐药性小组估计，如果不采取行动，到 2050 年，这一数字可能会增加到每年 1000 万人。这比目前全世界每年死于癌症的人数还多。 世界卫生组织（WHO）在今年初就在研抗生素管线分析得出：目前正在开发的 43 种抗生素，没有一种能解决广泛耐药或者多重耐药的革兰氏阴性菌，也缺乏其它针对重点病原体的新药；此外，WHO 指出，2017 年以来批准的 11 种抗生素中，只有 2 种属于新型抗生素。其余的是已经存在的抗生素的衍生物，这类抗生素的耐药性会迅速失效，且价格也无优势。 “为了克服现有的交叉耐药性，需要更多新类别的抗菌药物，包括针对新靶点和使用新作用模式的抗菌药物。”WHO 抗微生物药物耐药性小组发言人表示，科学家需要跟上不断进化、变异的细菌。 近日，曼彻斯特大学的研究人员用基因编辑的方式创建新的非核糖体肽合成酶（NRPS），NRPS 是青霉素等天然抗生素的生产者。通过编辑 NRPS ，使他们能够构建具有不同氨基酸序列的抗生素，最终产生新的抗生素。 这项研究以题为 “Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines” 发表在 Nature Communications 上。 NRPS 方式或产生更多样化的抗生素 多肽天然产物和合成途径包括两种：核糖体合成和翻译后修饰的肽 (RiPP)，以及由大型多功能非核糖体多肽合成酶（NRPS）合成的肽。目前，为了使 RiPPs 和 NRPS 合成的产品多样化，科学家已经探索了涉及代谢工程、蛋白质工程和组合生物合成等各种方法。 NRPS 是在细菌和真菌中，绕开核糖体、利用氨基酸及其他化合物 (如水杨酸、吡啶羧酸等)、不以 mRNA 为模板，也不需 tRNA 为携带工具的特殊多肽合成系统中起关键作用的一类特殊的酶。由 NRPS 合成的多肽称为非核糖体多肽（NRP），含有未通过密码子编码的氨基酸，因此通常含有环状、分枝状结构，或者被糖链、脂肪链修饰过的结构，从而也导致其生物活性和药理活性多样。临床上使用的许多抗生素都来源于 NRPS，例如青霉素、万古霉素、环孢菌素、达托霉素等。 图 | NRPS 合成多肽的过程（来源：Biochem Soc Trans (2021) 49 (1): 203–215。） NRPS 的功能域主要分为缩合域（C)、腺苷酸化域（A）、硫醇化域（T）三种。在到达形成目标多肽的终点时，被硫酯酶域（TE）切割脱离，主要过程包括氨基酸伸长、目标肽合成、切断脱离以及环化，各种修饰反应、环化反应是 NPRS 所独有的一个特征。 非核糖体肽抗生素的结构非常复杂，通过常规化学方法生产起来既困难又昂贵。为了解决这个问题，研究团队利用基因编辑的方式对 NRPS 进行了针对性改变，使替代氨基酸前体能够进入多肽结构，从而产生不同的多肽产品。也就是说，编辑 NRPS 使他们能够构建具有不同氨基酸序列的抗生素，最终产生新的抗生素。 “我们乐观地认为，新方法可以带来制造改进抗生素的新方法，对抗新出现的耐药病原体。” 该研究的负责人、英国曼彻斯特生物技术研究所 (MIB) 化学生物学教授 Jason Micklefield 表示。 研发现状：大公司退出，小公司占有 90% 市场 90 多年前，青霉素的发现彻底改变了现代医学。从那时起，抗生素已成为最常见的药物类别之一，用于预防和治疗感染，并使复杂的手术成为可能。但随着时间的推移，某些所谓的 “超级细菌”，逐渐适应并学会了抵抗抗生素类药物，人类过度使用抗生素也加速了这一进程。 科学家们在不断探索不同抗生素制造途径。2019 年，圣路易斯华盛顿大学和布法罗大学的研究人员就发现了一种由土壤细菌的荧光菌株制成的光谱抗生素 obafluorin。 然而，制药大厂们却在逐渐放弃抗生素的研究。诺华在 2018 年就停止了抗生素研发，赛诺菲和阿斯利康也发布了类似的公告，他们转而寻求可盈利的药物管线，如癌症治疗。且较小的公司和资助机构正在进入该领域，这类公司占正在开发的新抗生素的 90% 左右。 图 | 近年来抗生素和癌症药物研发投入对比（来源：Nature） 例如，在 2018 年，诺和诺德控股有限公司（Novo Holdings）耗资 1.65 亿美元，计划投资于处于抗生素研发早期阶段的公司；一个名为 CARB-X 的类似计划成立于 2016 年，资金来自美国、德国和英国的政府机构以及多个基金会和慈善机构，该计划的预算为 5 亿美元。但是上述两个计划都遇到了投资后制药大厂退出抗生素研发或者破产的情况。 这类情况使抗生素的研发及投资一度陷入窘境。今年 7 月，国际制药商协会联合会宣布设立基金，涉及 24 家公司，包括 Novo Holdings 和诺华。它的目标是到 2030 年将 2 到 4 种新抗生素推向市场，并且迄今已承诺近 10 亿美元用于支持实现该目标。 传统上，抗生素的开发始于自然界中的抗菌化合物，但也有业内人士呼吁用更复杂的方式加速早期阶段，可以利用大数据分析使抗生素研发有利可图。 在今年的一项研究中，科学家训练了一个人工智能 (AI) 系统来预测哪些分子可能具有抗生素特性。该程序在在线化学库中进行了跟踪，并标记了一种名为 halicin 的化合物，该化合物在结构上与传统抗生素不同，但仍能杀死细菌。 今年 1 月，英国牛津的人工智能药物研发公司 Exscientia 使用类似的方法开发了一种名为 DSP-1181 的药物，用于治疗强迫症。该公司表示，它在短短一年内完成了研究的探索阶段，而平均时间为 4.5 年。 如何推动新型抗生素走向市场？ 根据 WHO 对临床抗菌管线的第四次分析，目前有 43 种抗生素和抗生素组合药物处于临床开发阶段，正在开发的抗生素中有 26 种对 WHO 的重点病原体有效，12 种对结核分枝杆菌有效，5 种针对艰难梭菌。 但在针对优先病原体的 26 种抗生素中，大多数是现有抗生素类别的衍生物。只有七个符合 WHO 的创新标准之一（没有已知的交叉耐药性、新靶点、新作用方式和 / 或新类别），其中只有两个对关键的、多重耐药的革兰氏阴性细菌病原体有活性。在研管线中的其他 27 种抗菌药物是非传统的，它们包括抗体、噬菌体和噬菌体衍生酶、微生物组调节剂、免疫调节剂和其他疗法。其中大部分正在测试中，旨在与标准抗生素联合使用。 总体而言，传统的管线仍然以现有类别的改进为主，为了克服现有的交叉耐药性，需要更多新类别的抗菌药物，包括针对新靶点和使用新作用模式的抗菌药物。 鉴于平均进展率和开发持续时间，WHO 估计当前的管线可能会在未来 5 年内批准 8 种新抗生素。 但这需要行业、政府和投资机构共同努力，以确保新药的可持续发展。目前，业内也有一些方式，包括实施 “市场准入奖励” 系统，即向成功的新抗生素开发商提供一次性付款；另一个想法是 “订阅” 的支付模式，即预先向制药公司支付获得药物的费用。 此举也受到了部分制药公司的欢迎，这些公司在研发早期就可以收到第一批款项，这种支付方式打破了限制性障碍，为促进创新和开发可能挽救生命的新产品提供了重要的跳板。 此外，一些公司也开始转变他们的做法，例如：取消与销售挂钩的财务奖金，共享有关耐药性感染传播的数据，并制定计划以确保更好地获取等。
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