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骨髓瘤，顾名思义，是骨髓中的浆细胞增生、恶变形成的恶性肿瘤。浆细胞由B淋巴细胞受到外界刺激，比如病毒感染，成熟转化而来。浆细胞的正常功能是产生抗体（也称为免疫球蛋白），帮助身体攻击和杀死病原体。浆细胞发生恶变，往往影响多个部位，因此也称为多发性骨髓瘤。  Part 1. 骨髓瘤划重点 · 哪些人容易得？ 骨髓瘤喜欢50岁以上的人（90%），尤其是男性（男女比例1.6-2: 1） · 怎么会得？ 目前尚不明确，但可能与一系列染色体或者基因水平的改变有关，包括癌基因CCND1, FGFR, MYC, RAS/BRAF, NF-kB信号传导通路的激活、突变及扩增；抑癌基因TP53, CDKN2C的缺失等 · 危险因素及预防： 除了年龄和性别之外，电离辐射、有毒化学物质，慢性感染刺激，家族史都有关联。 多数病人有意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)病史。预防要针对危险因素，或者是癌症的一般预防，远离烟酒，保持良好生活习惯，饮食营养加锻炼 · 生存期多久？ 晚期、复发骨髓瘤预后很差，3-6年不等。但目前有很多新的治疗方法，对生存率及生存时间有所提升。因此，确诊后，要接受正规治疗，必要/有条件时，可以参加临床试验。  Part 2. 骨髓瘤的特征及诊断 1、实验室特征 · 全血减少：除了浆细胞，骨髓也是其它血细胞（红细胞、白细胞和血小板）生长的家园。失控扩增的浆细胞会侵占会侵占其它正常血细胞的生存空间，会导致这些细胞的数量显著减少，引起贫血，感染，及出血等相应临床症状。 · 高钙血症：骨髓瘤细胞分泌抑制成骨细胞、促进破骨细胞活性的物质，导致骨骼溶解，大量钙质释放入血所致。 骨质脱钙，骨头变得脆弱，会导致病理性骨折。 · 血清及尿液的M蛋白：可见于97%的病人。骨髓瘤的浆细胞分泌免疫球蛋白，以IgG为主，占50%, IgA 20%, 轻链20%, 其余不到10%. 2、临床特征 · 浆细胞增殖导致的终末器官损害，高钙血症，外周神经病变 · 肾功能不全 · 贫血、感染 · 骨骼病变，骨痛、病理性骨折  3、影像学检查 70% 的病人CT, PET-CT或者MRI检查可发现骨质疏松、破坏，及病理性骨折。好发部位依次为椎骨、肋骨、头骨、肩胛骨、骨盆及四肢长骨。 4、组织免疫及分子病理学检查 · 骨髓穿刺活检及涂片：浆细胞计数；免疫组织化学染色看浆细胞百分比及表型 · 流式细胞学: 判断增生的浆细胞是否为克隆性，即是否来自同一个恶变的细胞；克隆性浆细胞在所有白细胞中以及所有浆细胞中的占比 · 染色体检查：基因芯片和荧光原位杂交看染色体及基因水平的改变，拷贝数增高或降低及是否有癌基因重排 · 分子病理学：是否有免疫球蛋白重链克隆性重排；二代测序寻找可能的靶点 以上这些监测方法用于初始诊断及复发，但如果是监测疗效或者早期复发，需要有高灵敏度的流式细胞学检查或者通过二代测序方法来寻找标志性的免疫球蛋白重排序列。这两种方法灵敏度可以高达0.001，比影像学，形态学，及实验室测M蛋白等方法能更有效得发现微小残留病灶或者早期亚临床复发。  Part 3. 骨髓瘤的治疗 · 联合化疗： 硼替佐⽶或者卡⾮佐⽶类蛋白酶抑制剂， 联合环磷酰胺（化疗药），来那度胺（免疫调节），或Slinexor（选择性核输出抑制剂）/地塞⽶松；也可以用埃罗妥珠单抗（抗SLAMF7抗体），联合泊⻢ 度胺或来那度胺; 或者帕⽐司他 （组蛋⽩去⼄酰化酶抑制剂），与硼替佐 ⽶或卡⾮佐⽶联用 · 靶向治疗： o 针对浆细胞表面的B细胞成熟抗原，如⻉兰他单抗（Belantamab mafodotin，新型抗BCMA的抗体药物偶联），对严重耐药患者具有 35%的应答率 o 针对浆细胞表面的CD38， 达雷妥尤单抗， 与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。 o 针对特定的基因或者传导通路的变异，如BRAF/RAS/MAP2K1突变等  · CAR-T治疗： 收集病人自身的T淋巴细胞，在体外进行基因编辑，使得这些T细胞能够更好得识别和杀灭肿瘤细胞。之后，将编辑过得T细胞回输到病人体内。 o 2021年FDA批准了针对BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T细胞治疗（Idecabtagene vicleucel , Abecma), 为复发难治的骨髓瘤患者带来一线希望。基于小样本的研究显示，这种治疗能够在72%的病人中使肿瘤缩小甚至消失，疗效持续的中位时间为11个月。进一步疗效验证需要更多病人，更长时间，看是否有病人能够痊愈。 o 骨髓瘤的CAR-T治疗尚有许多正在进行的临床试验，比如针对浆细胞表面抗原CD19, CD38, CD138, CD319(SLAMF7), CD44V6, 免疫球蛋白轻链 CAR-T治疗在如何进行基因编辑构建CAR-T，怎样的情况下给病人回输，是否需要淋巴细胞消减耗竭处理，应该在疾病的哪个时期使用，是否应该与其它治疗合并等都有很多需要注意的事项。CAR-T治疗也有一定毒性，在应用时要考虑预防及应对策略。 · 骨髓移植： 自体或者异体骨髓移植。通常先做自体骨髓移植，异体骨髓移植因为高风险，通常适用于年纪轻、身体素质好的早期病人。 · 临床试验药物： o BCMA x CD3双特异性T细胞衔接器，如 teclistamab o Cevostamab，FcRH5 x CD3的双特异性T细胞衔接器。 o Modakafusp alfa，抗CD38的靶向IgG4与IFN Alpha融合药物 o Iberdomide，新兴的沙利度胺类似物，临床试验中应答率良好 · 对症治疗 o 抗浆细胞治疗：唑来膦酸或地诺单抗，对抗骨质吸收来预防对⻣骼的进⼀步损害 o 治疗贫血：使用促红素或达依泊汀等红细胞⽣⻓因⼦，避免不必要的输⾎ o 乏⼒疲倦：哌甲酯或莫达⾮尼等神经兴奋剂 o ⾎⼩板减少：<20时输⾎⼩板，如果有持续性严重⾎⼩板减少，复查⻣髓活检来评价是否有继发⻣髓病变，包括⻣髓增⽣异常综合征或急性髓系⽩⾎病。 总体而言，疾病在于预防。如果不幸确诊多发性骨髓瘤，一定要接受正规治疗，在尝试临床试验性药物或治疗手段时，更要有业内或者国际专家的指导。  关注MORE Health，关注最新医疗资讯。如果您或者您的亲人在人生的道路上无意中碰上了肿瘤癌症、疑难危重疾病等，需要向国际顶级医学专家求助的话，建议您联系我们——MORE Health(爱医传递)。 |
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