第39期：阻塞性睡眠呼吸暂停中老年患者灰质肥厚

本期由南昌大学第一附属医院彭德昌团队辛会珍分享Andrée-Ann Baril等人2017年发表在Am J Respir Crit Care Med（影响因子：16.494）的一篇题为：Gray Matter Hypertrophy and Thickening with Obstructive Sleep Apnea in Middle-aged and Older Adults的文章。

简要概述

关于这一主题的科学知识:患有阻塞性睡眠呼吸暂停的老年人有出现认知能力下降和痴呆的风险。虽然以往的研究对阻塞性睡眠呼吸暂停的脑灰质结构进行了研究，但其变化的存在及其在大脑中的具体位置存在不一致。此外，由于很少有研究专门评价老年阻塞性睡眠呼吸暂停患者的灰质完整性，因此对这一年龄组的灰质完整性缺乏了解。

这项研究为这个领域带来了什么:这项研究评估了阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的内在标记物与大样本中老年人大脑灰质结构的多重测量之间的关系。我们发现，阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的主要标志与额叶、顶叶、皮质扣带区和杏仁核的厚度和/或体积增加有关。这些结果表明，在老年和大多数症状前人群中，阻塞性睡眠呼吸暂停与潜在的大脑适应/反应机制有关。

摘要

原理:阻塞性睡眠呼吸暂停引起间歇性低氧血症、血流动力学波动和睡眠碎片，所有这些都可能损害脑灰质，可通过神经影像学间接评估。

目的:探讨中老年人群中阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的标志物是否与灰质变化相关。

方法:71例被试（年龄55 ~ 76岁;呼吸暂停低通气指数:0.2~ 96.6次/h)用磁共振成像评估。采用了两种技术:1)基于体素的形态测量法，测量灰质体积和浓度;2) FreeSurfer自动分割，估计预定义的皮层/皮层下区域的体积和皮层厚度。对灰质特征和阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的标记物(低氧血症、呼吸障碍、睡眠破碎)进行回归分析。

测量和主要结果:受试者无明显症状，如嗜睡、抑郁、焦虑和认知障碍。虽然与基于体素的形态测定法没有发现关联，但FreeSurfer发现了阻塞性睡眠呼吸暂停患者灰质增加。高水平的低氧血症与左外侧前额叶皮层、右额极、右外侧顶叶和左后扣带皮层的体积和厚度增加有关，呼吸暂停与右侧杏仁核体积呈正相关，而更严重的睡眠片段化与额下回厚度增加有关。结论:灰质肥大和增厚与低氧血症、呼吸暂停和睡眠片段化有关。这些发生在一组中老年人的脑结构变化可能是大脑对阻塞性睡眠呼吸暂停先兆阶段的适应性大脑机制。

介绍

反复呼吸道塌陷在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)导致慢性低氧/复氧循环和血碳酸过多症,血流动力学波动,和睡眠片段化。根据动物模型,这些病理生理过程通过诱导氧化应激、细胞死亡和细胞形态改变对大脑产生影响。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能导致脑灰质结构变化。考虑到OSA在老龄人群中尤其常见，是加速认知衰退和痴呆的危险因素，我们必须评估老年人群灰质完整性和OSA严重程度之间的关系，以加深我们对其对神经退行性变的影响的理解。

在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者中，主要使用基于体素的形态测量法(VBM)对中年人进行灰质体积的研究。最近的一项荟萃分析表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与较小的海马旁回和额颞皮层相关。然而，由于不同研究的差异(如VBM管道、呼吸暂停-低通气指数[AHI]阈值)，其他人认为目前尚无灰质萎缩的明确证据。

由于单独使用VBM会导致不一致，因此与其他形态测量技术相结合可以更清晰地了解OSA的灰质完整性。很少有研究使用其他分析技术和灰质特征。在患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的中年人中，报告了局部皮质变薄和灰质浓度降低。此外，对OSA个体预定义的皮层下结构的分割显示出灰质萎缩(海马、乳头体、尾状核)，但也有肥大(海马、壳核)。

目前尚不清楚阻塞性睡眠呼吸暂停是否会导致灰质结构完整性的改变。这在患有阻塞性睡眠呼吸暂停的老年人群中尤其如此，因为他们的灰质完整性还没有得到彻底的评估。本研究以中老年人群为研究对象，研究OSA严重程度与不同分析技术估计的灰质特征之间的关系:VBM测量的体积和浓度;皮质厚度和皮质/皮层下体积采用FreeSurfer自动分割进行评估。我们不是根据任意的标准来定义OSA，而是对不同程度的OSA严重程度的大样本使用回归方法。这项研究的新颖之处在于，它结合了多种分析技术和灰质特征，并与OSA严重程度的多种标志物(低氧血症、呼吸障碍和睡眠片段化)相关联。

我们假设，OSA严重程度的所有标志物，尤其是低氧血症，都与已知的对OSA病理过程敏感的区域(如海马和周围结构、前额叶皮层)灰质减少有关。我们还假设一种替代VBM的方法，即FreeSurfer自动分割，可以更敏感地揭示OSA如何影响特定的大脑区域。

方法

    一份在线补充说明对此进行了详细描述。该研究包括71名受试者，他们要么是健康对照，要么是新诊断和未治疗的OSA患者。其中37人(52%)参与了先前关于OSA脑灌注的研究(17)。研究人员从一家诊所招募了10名患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的受试者，其余的受试者是通过报纸广告招募的。排除标准是神经，肺，以及重大精神疾病;除阻塞性睡眠呼吸暂停外的睡眠障碍;阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗包括持续气道正压;糖尿病和高血压未得到控制;病态肥胖;和影响大脑功能的药物。伦理委员会(#2012-697和#12-13-008)批准了研究方案，并获得了每位受试者的书面同意。

通过多导睡眠监测（PSG）和3-Tesla磁共振成像(MRI)对受试者进行评估。虽然AHI通常被认为代表了OSA的严重程度，但它的唯一用途受到了质疑。事实上，其他与氧饱和度和睡眠质量相关的变量也被认为是OSA严重程度的相关因素。因此，我们采用主成分分析来提取OSA严重程度的独立标志物，减少统计检验的次数，防止回归中高度相关变量的多重共线性问题。主成分分析包括呼吸和睡眠变量，与AHI密切相关。虽然相关性较低的变量可能是令人感兴趣的，但它们可能不能完全反映OSA的病理生理，也不适合进行主成分分析。由此产生的旋转和不相关成分代表低氧血症、呼吸障碍和睡眠碎片(见表1)。

图1描述了所使用的神经成像分析技术，即VBM和FreeSurfer自动分割。VBM按照发布的建议进行(8)。使用SPM8中的VBM8工具箱对t1加权的MRI图像进行处理。默认处理选项用于运行管道，包括空间归一化，将每个主体变形为一个公共空间。该管道一次使用调制，一次不使用调制，对图像进行重新标定，并将灰质浓度转换为体积(19)。我们在SPM8中对OSA严重程度(低氧血症、呼吸障碍和睡眠片段)与灰质体积和睡眠片段进行了多重回归设计浓度，根据年龄、性别、身体质量指数和颅内容积进行调整。检验水准设为P<0.05，多重比较校正采用FDR。

MRI图像也使用FreeSurfer (http://surfer.nmr mgh.harvard.edu/)进行处理，其特征是在不进行变形空间归一化的情况下对皮质下结构进行体积分割和皮质表面的分割。从预定义的大脑区域中提取每个受试者的皮层/皮层下体积和皮层厚度值。FreeSurfer提取的值与OSA严重程度指标(低氧血症、呼吸障碍和睡眠片段化)进行分层线性回归，以年龄、性别、体重指数和颅内容积为协变量，r2变化的显著性水平为p <0.01，即，通过将OSA变量加入协变量来解释方差的增加，以及p<0.01用于预测OSA严重程度的标志物。

结果

1、样本的临床特征

通过MRI对78名受试者的临床特征进行评估。一位神经放射学家检查了MRI图像，排除了6名主要异常的受试者，如无症状梗死或大的蛛网膜囊肿。另一名受试者由于处理问题而被排除，在MRI检查后共排除了7名患者。

最终样本71人，年龄55 ~ 76岁(平均年龄65.3 5.6岁)。虽然研究的目标是通过整个样本的回归设计来回答的，受试者根据他们的AHI和单向ANOVAs被分成四组，以更好地描述我们的样本特征(见表2)。健康对照组(AHI <5)占样本的17%，42%属于轻度OSA组(AHI在5-15之间)，16%属于中度OSA组(AHI在15-30之间)，25%属于重度OSA (AHI 30)。AHI在0.2到96.6事件/小时之间变化，最终样本中35%的人在加入研究之前有OSA相关的抱怨和/或怀疑有OSA(例如，打鼾，白天嗜睡，缺乏精力，床伴目睹呼吸障碍).

Epworth嗜睡量表组在统计学上具有可比性,贝克抑郁和焦虑量表、蒙特利尔认知评估、迷你心理状态检查和血管负担指数。标记提取的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度与主成分分析(见表1)没有与任何这些问卷调查和测试。事实上，少数轻度到重度的OSA受试者有过度的日间嗜睡(33%的人有Epworth嗜睡10例)、抑郁症状(26%的人有Beck抑郁量表II 10例)、焦虑症状(12%的人有Beck焦虑量表10例)和认知缺陷(16%的人有蒙特利尔认知评估26例)。总之，这表明我们的参与者在嗜睡、情绪和整体认知方面的症状并不严重，而且这些症状与OSA的严重程度没有关系。此外，少数OSA受试者肥胖(25%体重指数为30 kg/m 2)或有一种以上心血管危险因素和疾病(31%为血管负担指数>1)。主成分分析提取的OSA严重程度标志物(见表1)与上述任何一项问卷和测试无关。事实上，少数轻度到重度的OSA受试者有过度的日间嗜睡(33%的人有Epworth嗜睡10例)、抑郁症状(26%的人有Beck抑郁量表II 10例)、焦虑症状(12%的人有Beck焦虑量表10例)和认知缺陷(16%的人有蒙特利尔认知评估26例)。总之，这表明我们的参与者在嗜睡、情绪和整体认知方面的症状并不严重，而且这些症状与OSA的严重程度没有关系。此外，少数OSA受试者肥胖(25%体重指数为30 kg/m 2)或有一种以上心血管危险因素和疾病(31%为血管负担指数>1)。

2、阻塞性睡眠呼吸暂停严重时灰质肥大和增厚

VBM显示，在假发现率校正阈值下，OSA严重程度与灰质体积或浓度簇性无显著相关性(p<0.05)。相反，随着FreeSurfer自动分割，显著回归模型显示，与OSA严重程度相关的皮层厚度和体积增加，而没有减少(见在线补充的表3、图2和图E1)。大多数重要的模型是皮质厚度增加与低氧血症的水平。更严重的低氧血症与左额中回吻侧、右额极、右顶上、下小叶和左后扣带皮层厚度增加有关。低氧血症水平与额下回左侧眶部体积也呈正相关。此外，较高水平的呼吸障碍与右侧杏仁核肥大有关，而睡眠破碎程度的增加与右侧额下回的三角肌区较厚有关。

3、与阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度相关的灰质肥大和增厚的补充结果

有趣的是,也观察到类似的正相关在FreeSurfer皮质区域与低氧血症水平(厚度合适的吻侧额中回、左顶叶小叶,和正确的后扣带皮层)以及与皮质下区域更多的呼吸紊乱(左侧杏仁核,海马和丘脑)(r2变化p<0.05和p >0.01;预测OSA成分p<0.01;有效值在0.24到0.40之间)。

为了评估灰质结构是否与轻度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)严重程度的标记物相关，我们对对照组和轻度至中度组进行了分析(AHI<30)。使用FreeSurfer，灰质的增加被发现与几个额顶区的低氧血症和左丘脑和楔前叶的呼吸障碍有关(见在线补充)。

讨论

    本研究调查了55岁及55岁以上未经治疗的个体中，OSA严重程度标记物与灰质完整性之间的关系。我们发现，睡眠期间高水平的低氧血症与前额叶、顶叶和皮质扣带区的体积和/或厚度增加有关。此外，更多的呼吸障碍与杏仁核的增大有关，而更多的破碎睡眠与更厚的额叶皮质有关。我们的假设只得到了部分证实，因为我们预测灰质萎缩与OSA严重程度的增加有关。本研究的新颖之处不仅在于其结果，还在于使用了OSA严重程度与多种脑灰质特征相关的特定标记物。

1 灰质随OSA严重程度增加的潜在机制

  令人惊讶的是，灰质的增加是更好的神经元生存能力或神经新生的基础。事实上，成人大脑中在海马体、脑室下区和嗅球之外发生神经再生的可能性较小。灰质肥厚和增厚可能由脑水肿而引起，这是一种众所周知的低氧血症效应，在人类模拟海拔的实验方案中，仅在16小时后就可以观察到。在新近诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停的患者中，弥散MRI研究一致提示皮层下结构存在血管源性水肿。除了水肿，缺氧还会引起细胞大小或数量的变化，并有可能增大灰质。事实上，对睡眠期间间歇性缺氧的啮齿动物(分别为1 - 10天和5周)的研究显示，大脑水分含量增加，存活的神经元出现分支，以及星形胶质细胞增生和/或肥大(即反应性胶质细胞增生)。与低氧血症水平相关的灰质增加也可能是早期神经退行性变过程的代表。多种低氧暴露的动物模型(从数小时到数天)一致显示增加的淀粉样蛋白生成，这是阿尔茨海默病的致病机制。最近有报道称，在没有异常tau蛋白水平的情况下，淀粉样蛋白的沉积与皮质厚度的增加有关。

总的来说，间歇性低氧血症可能是导致脑水肿、细胞反应和早期灰质神经退化的关键机制。这与我们的发现是一致的，因为大多数灰质增加的区域与低氧血症水平相关。同样的，即使将患有严重OSA的受试者排除在分析之外，低氧血症也与灰质的增加密切相关，这证实了在我们的样本中，轻度的OSA也与灰质的变化有关。在临床水平上，它提示，即使是对AHI低于30的患者，在决定是否治疗时，间歇性低氧血症可能特别重要。

在本研究中，除了低氧血症与灰质特征之间的关系外，呼吸障碍和睡眠破碎也与灰质肥大或增厚有关。由阻塞和睡眠破碎引起的呼吸模式的变化被证明与血压波动独立相关(27,28)，这可能导致脑水肿(29)。此外，实验性的阻塞性呼吸暂停和睡眠破碎可能通过各种机制明显地引发细胞反应，如大脑氧化应激(2,4)。然而，呼吸障碍和睡眠破碎的具体影响不如间歇低氧血症的影响更广为人知。

2 在OSA中灰质结构的增加和减少

虽然现有的文献大多报道了OSA患者灰质减少，但也观察到灰质肥大。同样的模式是显示了OSA治疗对灰质的影响。在一组研究中，治疗导致灰质肥大，提示从萎缩过程中恢复，而其他人显示OSA治疗减少了局部灰质或全脑体积，提示逆转肥厚过程，如脑水肿。

灰质增加可能是OSA疾病过程的症状前阶段，其严重程度以反应性和适应性脑机制为特征，如脑水肿、反应性胶质增生、神经元分支和淀粉样蛋白沉积增多。在疾病进展的后期，灰质萎缩可能主要代表由慢性阻塞性睡眠呼吸暂停引起的神经损伤，并导致认知能力下降。对大脑的适应性和非适应性影响一直被描述为伴随气道阻塞和复氧循环的过程。我们的样本有较低的症状水平，即嗜睡、情绪和认知缺陷，这反映了大多数受试者处于OSA的症状前阶段，其特征可能是更多的适应性大脑反应，因此，灰质增加。显然，这些假设必须得到证实。

OSA持续时间可能会影响适应机制和不良适应机制之间的平衡，但这一点目前尚不清楚。在低氧啮齿动物和人类实验中，观察可能导致灰质增加的机制，暴露在低氧下的时间相对较短(从几个小时到几天)。因此，灰质肥大和增厚可能出现在疾病的早期阶段，尽管长期的低氧暴露在啮齿动物和人类实验中很难在临床环境中转化为阻塞性睡眠呼吸暂停。年龄也可以决定OSA的反应是否出现萎缩或肥大。事实上，与年轻患者相比，老年人的OSA在机制、共病、后果和症状方面可能有所不同。年龄与部分抗OSA的保护机制有关，如氧化应激的产生减少觉醒后出现呼吸暂停和血压、心率下降反应。低氧对大脑的适应性作用可导致相应的脑血管保护和脑血管损伤。50岁以上阻塞性睡眠呼吸暂停患者的死亡率比年轻患者低。因此，随着年龄的增长，OSA可能会出现不同的反应，其严重程度也可能不同与灰质结构的增加有关。很少有研究专门评价50岁以上受试者的灰质。这些有非常不同的设计和目标，所以结果是不同的。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)如何影响老化的大脑必须被澄清。

4 特定大脑区域易受OSA影响

  在本研究中，OSA严重程度指标与侧前额叶、顶叶、后扣带皮层和杏仁核的厚度或体积增加有关。有趣的是，先前关于OSA的研究显示，与本研究报道的一样，在相同或邻近区

域的灰质体积和/或厚度同时增加或减少。因此，这些区域可能对阻塞性睡眠呼吸暂停特别脆弱，并优先受到肿胀和萎缩过程的影响。同样重要的是，我们发现了OSA严重程度指标与对侧大脑区域灰质增加之间的关联趋势。为了验证这些趋势是否会随着时间的推移而达到显著性，对这一群体进行跟踪研究将是很有趣的。

在我们的研究中，低氧血症和睡眠破碎与侧前额皮质的结构相关。有研究表明，在OSA患者中，前额叶皮质容易受到低氧血症和睡眠中断的影响。此外，我们的结果显示，低氧血症与默认模式网络的核心成分，即皮层的顶叶和后扣带区有关。这些高度连接的区域的代谢活动一起波动，而它们较高的氧需求可能使它们更容易受到血氧不足伤害。最后，我们发现杏仁核的体积与呼吸障碍有关，这与阻塞性睡眠呼吸暂停受试者在呼吸挑战期间其活性改变是一致的。

5 互补灰质分析技术和特性的效用

虽然使用最广泛的灰质分析技术是VBM，但我们使用该方法没有观察到变化，这一结果得到了之前关于OSA的研究的支持。VBM的局限性包括配准错误和区域定位精度降低。在正常的衰老过程中，由于脑室整体萎缩而导致的脑室扩张可能会加剧这种情况，在这种情况下，处理错误可能会导致脑室周围区域出现错误结果。FreeSurfer自动分割在检测OSA早期变化方面可能比VBM更敏感，因为体积和厚度是根据区域计算的，没有事先进行空间归一化。取而代之的是，大脑被自动标记和分割，类似于人工容量测量，这可能更接近真实的结构。然而，FreeSurfer自动分割是费时的，并且依赖于预定义的地图集。

VBM和FreeSurfer分割显示了不同尺度上的结果。VBM通过体素(1.5 mm 3)研究大脑体素，而FreeSurfer提取的预定义区域要大得多。这表明，随着阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，灰质的增加是微妙的，并在特定的大脑结构中扩散，这一点可能在之前的一些VBM研究中被忽略了。此外，在FreeSurfer中观察到的厚度增加区域比体积增加的区域更多，这一结果在VBM中也可能被忽略了。总的来说，FreeSurfer自动分割及其对皮层厚度的测量似乎比VBM更能检测出灰质随OSA严重程度的增加而增加。然而，我们的结果必须在老年阻塞性睡眠呼吸暂停患者的进一步研究中得到证实。

6 优势和局限性

    我们的大样本量的71名受试者AHI在0.2到96.6事件/h之间变化，代表了OSA严重程度的整个频谱，这允许采用回归方法，这就消除了对组间设计所必需的条件存在的任意标准的需要。回归设计也让我们能够研究不同的OSA严重程度的指标。此外，使用不同的分析技术和灰质特征使OSA的灰质评估更加完整。

尽管如此，我们的大多数受试者都不是严重的缺氧(见表2)，而且大多数都是前兆症状，这限制了我们的研究结果推广到其他OSA患者。尽管我们严格的排除标准排除了许多混杂的情况，有助于我们的研究结果的解释，但这也限制了我们研究结果对出现OSA和共病的个体的泛化。

尽管我们将性别作为一个协变量，但患有阻塞性睡眠呼吸暂停的女性可能比适应性大脑过程表现出更多的适应性不良。事实上，与具有同等严重程度的男性相比，女性的白质完整性受损(50)。由于我们只调查了16名女性(占我们样本的23%)，这可以解释我们的结果与Celle等人的研究之间的差异，Celle等人的研究显示，在一个类似年龄组中，大部分女性(64%)出现脑干萎缩。

7 结论

    我们的研究显示，OSA严重程度的标记物，如低氧血症、呼吸障碍和睡眠片段化，与皮质厚度和灰质体积的增加有关，而VBM的替代技术即FreeSurfer自动分割能更敏感地检测到这些增加。OSA的严重程度，特别是低氧血症，可能导致灰质肥大并通过局部水肿和细胞反应而增厚。这些结构变化额叶，顶叶，扣带皮层和杏仁核的区域可能在有症状前和/或较年长的OSA受试者，其中适应性较不良可能发生的机制。需要纵向调查以确定是否增加灰质结构随后会出现萎缩，并与认知能力下降相关加深我们对OSA和衰老过程中神经退行性变之间联系的理解人口。

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