第44期：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征治疗前后脑结构变化及神经认知功能的变化

主持人：彭德昌主任、李海军医师、戴西件 博士

本期由南昌大学第一附属医院彭德昌团队 谢薇 医师分享Nicola Canessa等人2011年发表在Am J Respir Crit Care Med（影响因子：17.452）的一篇题为：“Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment”的文章。

文章评估了阻塞性睡眠呼吸暂停对大脑结构和认知能力的影响，持续气道正压通气治疗后的变化压力。什么这项研究进一步说明认知障碍与特定大脑区域灰质体积减少有关。这可以通过增加特定海马和额叶脑的灰质体积来克服地区。这些这些变化与特定神经心理学测试（执行功能和短期记忆）的改善显著相关，强调了早期诊断和治疗睡眠呼吸暂停的重要性。

摘要：

      理论基础：阻塞性睡眠呼吸暂停症（OSA）通常与神经认知障碍有关，而神经认知障碍与特定的大脑结构异常并不相关。对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）涉及的脑结构及其相应功能的认识可以为认知障碍的发病机制及其可逆性提供线索混乱。

      目标：研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的认知障碍及相应的脑形态学改变，以及治疗后的改变，结合神经心理学测试和体素形态计量学.

方法：共有17名未接受睡眠呼吸暂停治疗的患者和15名年龄匹配的健康对照受试者进行了睡眠研究、认知测试和磁共振成像。治疗3个月后，收集认知和影像学资料以评估治疗效果功效.

测量主要结果：OSA治疗前的神经心理学结果显示大部分认知功能受损，情绪低落，嗜睡。这些损伤与左侧海马（内嗅皮层）、左侧后顶叶皮质和右侧额叶上回灰质体积的局灶性减少有关。治疗后，我们观察到在记忆、注意力和执行功能方面的显著改善，与海马和海马灰质体积的增加平行额叶结构。结论阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的认知和结构缺陷可继发于睡眠剥夺和短暂性缺氧。这些负面影响可以通过持续和彻底的治疗来恢复。我们的发现强调了早期诊断和成功治疗的重要性混乱。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停；脑结构；神经认知功能；治疗

前言：

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍，影响至少2-4%的中年人。阻塞性睡眠呼吸暂停与神经认知和心血管疾病（1）、生活质量下降（2）、工作表现受损以及交通事故和工业事故风险增加有关（3）。阻塞性睡眠呼吸暂停患者表现出几种神经心理损害（4,5），但这些缺陷与局部脑功能障碍之间的联系仍存在争议（6-8）。反复呼吸暂停睡眠期间的低颅压事件会导致间歇性低氧血症、高碳酸血症、皮层和交感神经系统觉醒和睡眠碎片化（6，9）。间歇性低氧血症与交感神经血管收缩增加和血管保护机制降低有关，这可能导致大脑血管系统的结构和功能改变（4，7，9） 神经影像学研究可以通过检查大脑完整性和对治疗。治疗由于方法学和样本的可变性，现有的结构成像研究在很大程度上是不一致的（7，8）。海马体密度的异质性研究（vBMPA，GM）也经常被报道，以及OSA患者的小脑区（10例）。同样，Yauuhi和他的同事（12）报告说，尽管有轻微的记忆和运动损伤，但额叶和颞顶枕皮质和海马小脑区域的GM缺失。其他研究者只观察到海马和海马旁的GM丢失（11）。O'Donoghue和他的同事（17）发现，治疗前海马皮质后部和左侧岛叶区域的GM密度损失只有一个未校正的统计阈值，而使用校正阈值治疗后没有区域出现明显的GM增加。他们建议，研究结果的可变性与VBM方法和统计阈值有关设置。我们假设阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的神经心理变化可能与局部脑改变有关，并且通过有效的治疗，这些变化至少可以部分逆转。我们检验了OSA患者和对照组之间以及OSA患者在治疗前和治疗后3个月的脑结构差异的假设。这项研究的初步结果已经以摘要的形式发表（18）。

材料与方法：

对重度OSA患者（年龄30～55岁）和15例年龄、文化程度相匹配的健康对照组进行药物干预。OSA的纳入标准为呼吸暂停低通气指数（AHI）大于30。对照组受试者的纳入标准为少于5人，无精神病和医学疾病疾病。排除标准是认知功能减退的症状（迷你精神病，24岁）；睡眠障碍以外的睡眠障碍；高血压（160/100）；糖尿病；使用精神活性药物；大脑结构异常（更多细节见在线补充），患者和对照组之间没有显著的人口统计学差异（表1）。受试者提供了实验程序的书面同意书，并得到了意大利米兰Vita Salute San Raffaele大学当地伦理委员会的批准。在基线水平和连续气道正压（CPAP）治疗3个月后对受试者进行评估（C-flex，M系列；Phillips/Respironics，Murraysville，PA）。一位阻塞性睡眠呼吸暂停患者因持续气道正压通气治疗依从性低而退出。在基线检查和治疗后进行夜间多导睡眠图检查。呼吸暂停事件被定义为呼吸频率下降80%并持续10秒以上；低通气被定义为呼吸振幅下降30%并持续10秒以上，与超过3%的去饱和度或觉醒相关（19）。AHI是计算每小时睡眠呼吸暂停和低通气事件数目的指标。所有参与者在睡眠研究后第二天早上醒来后2到3小时进行磁共振。

神经心理学评估

参与者接受了一项神经心理学评估（20），包括短期和长期记忆、执行功能、结构能力、警惕性、注意力和抽象推理（见在线支持）。此外，参与者完成了自我报告的Epworth困倦量表来评估白天的嗜睡，贝克抑郁调查来评估情绪，SF-36评估整体质量生命。测试以意大利语进行，并根据公布的程序（20）评分。

采用非参数双样本（Mann-Whitney U检验）和配对（Wilcoxon符号秩检验）对各组差异进行调查测试。磁性共振成像数据采集1加权磁共振图像由3-T PhilipsAchieva扫描仪（Best，VBM数据预处理和统计分析图像预处理和统计分析使用SPM5进行(http://www.fil.ion./spm)在MatlabV7.4（Mathworks，Inc.，马萨诸塞州谢尔本市）上，以及VBM5.1工具箱(http://dbm.neuro.)分别采用两个样本和配对样本，以年龄作为干扰变量，研究了治疗前OSA和对照组之间以及治疗前和治疗后OSA患者之间的局灶性GM体积差异。除非另有说明，statisticalthreshold不超过0.05，在聚类级别（21）校正了家族误差（在体素水平P的主要阈值，0.005未修正）。在一个单独的分析中，我们复制了O'Donoghue和他的同事（17）的方法，直接将我们的结果与他们的阴性结果进行比较资料。大脑使用SPM AnatomyToolbox（22）中实施的细胞结构图确定显示显著影响的区域。使用SPM5工具箱分析感兴趣区域马尔斯巴尔(http://marsbar./)解剖工具箱（22）高亮度组GM体积的差异，以及后者与疾病严重程度（AHI和缺氧）和神经认知测试表现之间的相关性显示出显著的行为效应，在VBM分析和海马体细胞结构（解剖学上独立）分区的结果中（23）。在这里，使用错误发现率对多个比较进行校正，阈值小于0.05。

结果：

治疗前患者和对照组的神经认知数据相似，但在体质量指数和嗜睡方面存在显著差异（OSA患者明显高于对照组）（表1），所有神经认知指标（OSA患者均比对照组差）表2）。治疗后患者的嗜睡和所有认知测试都有显著改善，除了总时间Stroop测试（执行功能）、Rey list识别（长期记忆）和Trail Making test B（执行功能）外。治疗后情绪（即使一直在正常范围内）和生活质量（SF-36）明显改善。

CPAP治疗前的脑结构改变

与对照组相比，在左侧顶叶后皮质和右侧额叶上回观察到GM体积显著减少（图1，表3；在线补充中的表E1）。我们观察到与对照组相比，患者无GM体积增加，即使使用未校正的P值（P，0.005）。受OSA相关海马体正常值（10–14）的先验假设的激励，我们将注意力集中在未校正阈值小于0.005的海马体上。我们发现，与对照组相比，OSA患者的左侧海马旁回（内嗅皮质）的GM体积减少，在所有这些区域，GM体积与Stroop测试（执行功能）的错误呈负相关。左后顶叶皮质的GM体积与Raven测验（抽象推理）的表现呈正相关，与嗜睡分数呈负相关（表4和表E2）。在疾病严重程度方面，我们观察到AHI和SAO2小于90%的时间与左后顶叶后皮质的GM体积呈显著负相关（P，0.05），而右侧额叶上回的AHI与GM体积呈统计学意义（P50.067）（表5）OSA患者治疗前和对照组之间的颅内容积或颅内总容积有显著差异（两个样本，双尾，P.0.05），尽管我们观察到前一组GM体积减少的趋势（P50.09）（表E3）。由于患者和对照组的体质量指数存在显著差异，具体的分析是为了测试它对大脑结构的潜在影响。未发现GM体积与体重指数之间存在显著相关性（表E4和图E1）。

CPAP治疗后的大脑结构变化

即使使用不正确的P值（P，0.005），在治疗后没有特定的脑区显示出明显的GM减少（P，0.005）。相反，特定的海马（左海马下托和双侧内嗅皮质）和额叶（额叶上回和中回，以及眶额内侧皮质）簇显示GM体积增加（图1、表3和表1）。左海马GM体积的增加与Stroop试验（执行功能）的改善相关（表4和表E2）。在上述提到的脑区中，OSA的严重程度（治疗前AHI和的SAO2，90%）与治疗后右侧海马内嗅皮质和左侧海马下托GM体积增加呈正相关（P，0.05）（表5）。右侧额叶中上回（P50.061）和左侧内嗅皮质（P50.052）的AHI和GM体积也有正相关的趋势。经CPAP治疗后，OSA患者的总GM体积显著增加（P，0.05），尽管颅内总体积没有显著增加体积（P.0.5）。事实上，GM体积增加的平均值与脑脊液体积减少（P50.13）相关，但无统计学意义（表E3）。

海马结构改变治疗前后（CPAP）连接分析

联合分析（24）显示脑区显示了组效应（OSA对照组受试者）和CPAP治疗后（OSA治疗组vs.单纯OSA治疗组）。这项分析突出了左前海马旁回（内嗅皮层）（图1、表3和表E1），其中GM体积的增加与数字向前（口头短期记忆）、Corsi（视觉空间短期记忆）和Stroop测试（执行功能）的改善相关（图1，表4和表E2）。此外，我们观察到在该区域，GM容积与缺氧水平（SaO2为90%的时间和SaO2最低点）之间存在显著的正相关（P50.072）（表5）

图1持续气道正压治疗前后阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的脑结构变化。与对照组相比，未治疗的OSA患者的灰质（GM）体积减少的区域（P，0.05根据聚类范围进行多重比较校正）（20）。（中行）OSA患者治疗后与治疗前相比，GM体积增加（P，0.05修正了基于聚类范围的多重比较（20）。（下一行）左海马内嗅皮质在治疗前GM体积减少和治疗后GM体积增加（P，0.001未经多因素比较校正，以数据为基础的假设）（10-14），以及该区域的GM体积增加与治疗后显著改善之间的相关性（P，0.05修正为错误发现率的多个比较）。在立体定向空间中，重要的簇被投射到大脑模板的代表性切片上。每个切片到前连合的距离（以毫米为单位）。

海马细胞结构亚区的灰质改变

  海马是一个复杂的结构，包括几个亚区，与不同的功能和病理状况有关（25，26）。我们探讨了这样的原子隔离是否启发了对前面提到的相关性的解释。基于先决假设（10-14），我们进行了小体积校正、兴趣区分析以及与海马体结构亚区认知能力的相关性（表4；表E2、E3、E5和图E2中的其他细节）（23）。

  结果证实了与对照受试者相比，OSA患者双侧右侧海马角和内嗅皮质的GM体积显著减少(表E3)。左海马内嗅皮质的GM体积与运动试验（执行功能）的错误呈负相关（表4和表E2）。治疗前的AHI与我们观察到双侧海马角、内嗅皮质、齿状回和下托的GM体积显著增加（表E3），左角的GM增加与Stroop试验（执行功能）的改善相关（表4和表E2），对于疾病严重程度，治疗前AHI与双侧海马角、内嗅皮质、齿状回的GM体积呈负相关（P，0.05）。治疗前AHI与治疗后双侧海马角、内嗅皮质、齿状回和下托的GM体积增加呈正相关（P，0.05）（有关海马体细胞结构亚区观察到的相关性的完整描述，见表E5）（23）

用“优化的VBM”重新分析数据

与之前的结果(17)类似，当我们在SPM2中使用“优化的”VBM时，没有一个区域在多次比较的校正阈值大于0.05的情况下存活下来，无论是体素水平的错误发现率还是我们分析中的聚类水平的家庭错误。在P<0.001未矫正的情况下，我们观察到，与对照组相比，治疗前患者GM体积减少和增加的散乱区域。在相同的阈值下，与治疗前相比，我们发现治疗后患者左侧额中回和中央后回的GM体积增加，而在相反的比较中没有发现增加区域(表E6)。

讨论：

本研究的目的是探讨严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者的神经心理缺陷及其与脑结构改变的关系，并评估经CPAP治疗3个月后，OSA患者认知功能的改善是否反映了基础大脑结构的改变。

基线认知和结构缺陷

基线神经心理学结果显示，在未治疗的OSA患者中，认知和结构缺陷显示记忆、注意力、执行功能和结构能力受损，以及更高的困倦感和更低的贝克减压量表（mood）得分。这些损伤与左海马内嗅皮质、左后顶叶皮质和右上额叶皮质的局灶性GM体积减少有关脑回改变有关。在海马结构中，OSA患者先前使用VBM（10-12）、定量磁共振成像（13）报告了海马结构，光谱学（14）。海马簇的位置与先前的结果一致（10），感兴趣的区域分析强调了在先前报告的GM密度降低的同一区域（右角）中，GM体积明显减少（11）。海马体对缺氧损伤非常敏感，在睡眠期间间歇性低氧暴露的大鼠，空间学习障碍与CA1（6）区凋亡增加有关。Gale和Hopkins（13）报道了OSA患者和一氧化碳中毒患者海马萎缩与记忆障碍相关。由于前额叶皮质和丘脑之间的联系是广泛的（27），所以OSA患者海马的变化也可能与神经心理学测试显示的注意力和执行力的影响有关。注意力、执行力和结构缺陷也可能反映了与注意（28）和工作记忆（29）有关的上顶叶和额叶区域的GM体积减少。据报道，OSA患者右侧额叶上回的大脑活动减弱。

从上到下，大脑区域在基线检查时显示出明显的GM体积变化(对照组VS未治疗OSA），治疗后（治疗前OSA VS治疗后OSA）在主要基于体素的形态计量分析中。P，0.05校正了基于聚类范围的多重比较。K5clusterextentinnumberofvoxels（13131mm3）（有关SPM解剖工具箱观察到的簇的完整细胞结构标记，见表E1）（22）。*解剖学工具箱的概率赋值（22）。†基于先验假设的未修正阈值p，0.001（10–14）

与健康对照组相比，在执行特定任务评估工作记忆时（30、31），总的来说，局部GM体积减少量（左侧后顶叶皮质、右侧额叶上回、左侧内嗅皮质以及左侧内嗅皮层海马细胞结构）之间存在显著相关性在Stroop测试中的表现支持了执行功能障碍是osa神经心理学的一个核心组成部分综合征。

治疗后认知和结构改善

认知治疗3个月后，我们观察到所有认知领域都有显著改善。这种改善与海马体（左侧海马下托和双侧内嗅皮质、内侧眶额叶皮质和右侧额叶上回侧）部分的GM体积增加有关。当聚焦于海马（22，23）的细胞结构分区时，治疗后双侧海马角，内嗅皮层，齿状回和下托的GM量增加。在VBM分析中和在ROI分析中，在Stroop检验中误差减少与左海马下托GM体积增加之间的显着相关性增强了这些结果。就内脏皮质而言，治疗后GM增加的量与言语和视觉空间短期记忆、注意力和执行功能的改善相关，表明GM变化与认知改善之间存在直接相关性

缩写的定义启示：埃斯5Epworth困倦标度；GM5射线物质；NS5非统计显著性；OSA5阻塞性睡眠呼吸暂停；ROIS5感兴趣区域；基于VBM5体素形态计量学。意义重大治疗前后，主要VBM分析（顶部）和人类海马（22，23）（底部）细胞结构亚区的神经认知测试得分与GM体积之间的相关性。在每个单元格中，顶部的数字表示相关性的值，底部的一个数字（斜体）表示相应的值。*所有报告的相关性都是显著的atP，0.05校正为错误发现率的多次比较（相关显著性atP的完整列表见表E2，0.05多次比较未修正。

缩略语定义：呼吸暂停低通气指数；GM5射线物质；基于VBM5体素形态计量学自上而下，治疗前疾病严重程度（AHI和SaO2时间，90%）与GM体积之间的关系治疗前，基于体素的形态计量分析突出显示的脑区GM体积增加，在海马旁区，GM体积在治疗前减少，在治疗后增加。在每个单元格中，左边的数字表示相关值，右边的数字（斜体）表示相应的值。*显著相关（P，0.05）（参见表E5，了解海马体细胞结构分区中GM体积和AHI之间观察到的相关性的完整描述（23）。

结论：

我们的研究结果与O'Donoghue及其同事（17）报告的阴性结果相矛盾，即治疗前OSA和对照组之间没有明显的GM差异，治疗后没有变化。这些发现与其他相关VBM研究中报道的结果相冲突，其中OSA预处理患者的gm显著降低（10-12）。O'Donoghue和他的同事（17）根据不同的数据预处理、不同的统计分析和阈值来解释他们的负面结果。然而，至关重要的是要考虑到神经成像软件的不断改进，从而导致更敏感的分析和更可靠的结果（16）。的确，通过使用相同的论点，我们认为，与O'Donoghue及其同事（17）（SPM2优化VBM方法）以前使用的方法（VBM5工具箱和SPM5统一分割）相比，使用更新的VBM方法（见在线补充），提高了我们结果的敏感性和特异性（见在线补充）

VBM领域的变化：随着有关脑结构可塑性的文献越来越多，由形态计量学分析（16，32）引起的激烈争论。人类海马体在一生中都保持其产生神经元的能力（33），而且有证据表明，经常练习可以提高成人神经发生的速度，并促进新生神经元的保留（34）。动物模型显示了环境丰富引起的额叶和海马结构可塑性（35）。

这些结果可能暗示这样一种情况，即髋关节对缺氧和小血管的神经支配敏感，是受缺氧和高碳酸血症影响最强烈和最快的区域（6）。随后的海马结构损伤导致认知功能障碍，不仅涉及记忆，还涉及注意力和执行功能，直接（因为海马体在这些功能中的作用）（36）或间接（因为与顶叶和前额叶皮质的功能连接改变，也受影响）（27）。然而，海马的可塑性（35）允许结构的恢复和连接的大脑区域。

这些研究结果为OSA认知障碍的发病机制及其可逆性的争论提供了重要线索。我们提出了我们目前的研究结果中所述缺陷的一些潜在来源。低氧血症和睡眠碎片被认为是潜在的促因。结构变化的可逆性被认为是继发于睡眠碎片、反复的夜间低氧血症或自主性障碍，而不是先前存在的皮层损伤（17）。到目前为止，由于缺乏证据证明阻塞性睡眠呼吸暂停的结构改变具有可逆性，这一问题一直没有得到解决。不管缺陷的起源如何，脑改变的机制可能是神经源性或血管源性的。我们建议这样做血管生成的。我们相信OSA的神经心理变化模式与轻度脑血管疾病（最常见的小血管疾病）的情况相似。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的微囊模型已被提出并在一些研究中得到支持。此外，该模型有助于进一步评估，使用更复杂的方法评估微出血和其他小血管异常大脑。终于，这一解释与OSA的许多积极心血管研究相比是节俭的。然而，真正的起源和机制还有待于揭示。

本文提出的结果有许多潜在的意义。如果损伤的原因是血管源性的，有一些治疗方法（如类固醇治疗）可以调节脑血管源性水肿的长期影响。不管是什么原因，找出潜在的机制可以为治疗方法打开大门，以避免我们的研究所证明的与大脑相关的变化。VBM发现与疾病严重程度之间的关联也很重要。这些发现，若被复制，可以作为和阻塞性睡眠呼吸暂停相关的长期阴性结果的标志。这将启动更深入的随访或附加测试，以确定大脑受累的早期指标（例如，神经影像学或神经心理学测试）。最后，这些数据可以为患者坚持治疗提供动力。如果这些发现与患者分享，可能会增加不依从性的风险感知，从而增加对治疗的依从性。然而，应当指出的是，首先必须复制这些调查结果，并对其成因进行更深入的研究。我们研究的一个局限性是健康对照对象在3个月时没有重新评估，这是由于研究成本和参与者重复扫描的有效性的实际考虑造成的。原则上，缺乏这种控制将不能排除学习对认知能力或“自发”大脑变化的影响。然而，有几个考虑反对这种解释。我们的神经心理测验包括不太可能产生显著学习效果的测试，除了Rey-list学习，在3个月的评估中使用了另一种同样的形式。至于治疗后观察到的患者神经系统变化，本研究中没有一个显示GM体积增加的区域与年龄相关的增大有关。全球GM体积随着年龄（15岁）的增加而减少，在包括海马体（37岁）在内的多个区域（15岁）都有与年龄相关的GM浓度下降的报道。最后，特定测试中认知能力的提高与特定区域的gm体积增加之间的显著相关性加强了我们的结论。在假手术（38）中，没有关于试验表现的自发改善的报告。此外，值得强调的是，我们的样本包括重度缺氧患者（使用SaO2的时间百分比为90%，530.4613.4）保证。在总之，这项研究提供了第一个证据，表明易受低氧血症影响的区域存在脑结构异常，而且它们会随着治疗而改变。这些结果表明，即使是负面的神经学影响，低氧血症也可以逆转，只要坚持和彻底的治疗。因此，坚持治疗不仅可以导致临床，而且可以使大脑结构恢复。在这项试验中，病人对治疗表现出积极的反应，这一点是不可信的。磁共振成像的改变可能是治疗反应的标志。