心源性休克中正性肌力药物的应用

翻译：魏燕力  编辑：王剑荣

综述目的

    心源性休克是一种多因素和多样化的存在，其中正性肌力药物是基础治疗。虽然已发表的临床试验集中在心源性休克的药物治疗上，但关于心源性休克中肌力药物的使用目前还缺乏一种公认的、被广泛接受的决策算法。

最新发现

  本综述包括心源性休克的病理生理学、正性肌力药物和血管升压药的药效学。它强调了每种药物的适应症、潜在的不良反应、特别的考虑因素，并总结了最近的指南。

总结

    最后，提出了一种基于心源性休克临床阶段的正性肌力药物和血管升压药的使用算法及潜在的组合方式。该算法可作为心源性休克的初始管理的指导，而潜在的原因调查正在进行中。

关键词

算法，心源性休克，正性肌力，血管升压药

关键点

1、心源性休克是一种特异性疾病，需要有针对性的治疗。

2、在心源性休克管理方面缺乏一个全球通用的决策算法。

3、心源性休克的主要治疗方法是使用正性肌力药物。

4、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素是较好的初始药物组合。

5、可根据心源性休克的临床分期选用特定的收缩性药物和血管加压药物组合作为指导。

引言

    心源性休克被定义为一种心功能下降，从而导致心输出量减少、终末器官灌注不足和组织缺氧的状态。重要的是，它应该被视为一系列严重的血流动力学异常，并由此产生从休克前状态到暴发性心力衰竭的临床表现。心源性休克的定义经过多年的发展，从早期的纯血流动力学定义，到最近采用了更实用的定义，这些定义基于简单的临床评估，甚至可以在重症监护设置之外获得，这些都基于那些具有里程碑意义的当代试验和更新的国际指南的贡献。低SBP是心源性休克的诊断标准，定义为SBP小于90mmHg至少30min或需要机械或药物支持以实现90mmHg的目标SBP。终末器官灌注不足通常表现为精神状态改变、四肢湿冷、血清乳酸大于2mmol/l和尿量减少(<30ml/h)。血流动力学参数虽然不被认为是对心源性休克诊断的先决条件，但休克心脏指数(CI)小于或等于2.2 l/min/m2且肺毛细血管楔压大于15 mmHg，通常用于重症监护中心源性休克的确诊。

    在管理心源性休克患者时，药物在医生的治疗手段中起着关键作用。它们是具有正性肌力作用的药物，可作为住院患者心源性休克的一线药物治疗。由于正性肌力药物的不良反应(最重要的是心律失常和心肌缺血)，通常被用于短期治疗，同时应尽可能避免延长给药。在目前的文献中，我们将根据最近的关于正性肌力药物在心源性休克中的应用，重点提供根据心源性休克患者的具体情况选择最合适药物。

病理生理学

    心源性休克的病理生理学远远超出了严重心功能障碍导致严重中枢和外周血流动力学损害的基本机制。更详细地说，触发心源性休克发展的刺激事件是心脏收缩力的急性下降或恶化。随着心肌收缩功能障碍的发展，心输出量进一步迅速下降，导致收缩压严重降低，从而导致冠状动脉灌注损伤。这促进了冠状动脉低灌注导致心肌缺血，进而导致心肌收缩功能障碍，形成心源性休克的恶性循环。与严重的心肌收缩功能障碍平行，外周血管收缩最初作为外周血管的代偿机制来维持足够的灌注压力，最终增加心肌负荷，从而进一步促进心肌收缩力下降的自我持续循环。缺血和血管收缩，迅速进展直到整个心血管系统崩溃。由于心源性休克的主要病理生理学表现为急性严重低心排血量综合征，因此正性肌力药物是其治疗管理的关键组成部分。对于心源性休克的病理生理学的传统考虑，最近新出现的数据强调了促炎机制在心源性休克发展中的作用。在心源性休克中，各种促炎途径被证实是激活的，包括一氧化氮(NO)途径，它导致炎症介质、分子和细胞因子的过度释放，所有这些都直接和/或间接作用于血管系统，导致在难治性心源性休克和循环衰竭的极端末梢血管阻力降低。因此，鉴于心源性休克的病理生理组成部分易于演变，甚至出现明显血管麻痹，血管升压药也适用于心源性休克。总之，结合正性肌力和升压性的药物可能是治疗心源性休克患者的“理想”药物分子。

指导方针

    在心源性休克的收缩性药物领域的临床研究一直缺乏可靠的数据，这主要是因为在这一人群中设计和执行非活性治疗组的试验存在困难。因此，指南和共识文件中关于心源性休克中使用正性肌力药物的建议主要依赖于小型非随机临床研究的meta分析和专家意见数据。在最近的ESC心衰指南和其他欧洲国家推荐中，目前的共识认为去甲肾上腺素和多巴酚丁胺是心源性休克的一线药物。然而，最近两项Cochrane数据库系统综述的数据未能证明任何一种药物在死亡率方面优于其他药物，研究人员得出结论，药物的选择应该根据具体的患者情况高度个性化。心源性休克患者的高特异性可能导致了该领域临床研究的不确定结果。根据目前的建议，尽管进行了充分的容量复苏，但仍有持续外周低灌注体征和/或症状的低血压患者(收缩压<90 mmHg)应将正性肌力药物和血管升压药作为短期治疗(表2)(IIB类，LoEC)。

经典的正性肌力药物

    广泛用于心源性休克患者的正性肌力药物和扩血管药物根据其作用机制分为三个药效学组:肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶III抑制剂和钙增敏剂。表1和表2显示了最常用的肌力药物的推荐剂量和主要特性。

肾上腺素能药物

多巴酚丁胺

    多巴酚丁胺主要通过作用于心肌细胞的β1型肾上腺素能受体来发挥其正性肌力作用。除此之外，多巴酚丁胺作用于平滑肌细胞的β2和α1肾上腺素能受体，对血管系统的影响也明显较小，从而导致血管扩张，后负荷减少。基于以上多巴酚丁胺的作用，我们可以从机制上理解它在心源性休克患者中的作用，特别是在心输出量显著减少的情况下。

    此外，有研究表明，在心源性休克中，多巴酚丁胺可以增加CI，降低乳酸和肺毛细血管楔压(PCWP)，尽管会增加心率。因此，它被认为是大多数心源性休克病例的首选药物。然而，医生应充分了解其不良影响，并应尽可能缩短治疗时间，因为长期使用该药物与死亡率增加、再次住院和住院死亡率、心律失常和嗜酸性心肌炎相关。最后，使用多巴酚丁胺的实际局限性是，它对慢性阻塞性肺疾病的患者可能效果不佳，而且它的效力会随着时间的推移逐渐下降，这种现象被称为快速抗药反应。

磷酸二酯酶III抑制剂

米力农

    米力农通过抑制磷酸二酯酶III(负责环磷酸腺苷(cAMP)降解的酶)来增强心肌收缩性，从而增加细胞内cAMP的数量。cAMP的增加通过蛋白激酶A导致钙内流通道磷酸化的增加。因此，细胞内钙浓度升高，促进肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接，导致心肌细胞收缩性增强。因此，由于米力农的作用机制独立于β-肾上腺素能途径，它被认为是一种有吸引力的正性肌力药物，特别是在接受慢性β肾上腺素能阻断的心源性休克患者。此外，米力农同时作用于血管床，促进cAMP的合成，抑制血管平滑肌细胞肌球蛋白轻链的激活。通过这种作用，米力农引起外周动脉血管扩张，因此通常降低收缩压。米力农对中枢血流动力学的影响包括增加CI和降低PCWP，但已证明米力农对心源性休克患者的心率和乳酸水平有中性影响。与其他正性肌力药物类似，米力农也被证明与不良的长期心血管影响有关。具体来说，在OPTIME-CHF试验中，米力农在减少中期死亡率或心力衰竭住院治疗方面没有被证明优于安慰剂，而它与心律失常发生和低血压的增加有关。实际上，米力农可以作为多巴酚丁胺的替代品，用于接受接受慢性β肾上腺素能阻断和收缩压未严重降低(收缩压85-90 mmHg)的患者，同时使用缩血管药物来抵消其周围血管的扩张作用。

钙增敏剂

左西孟旦

    左西孟旦是一种肌力药物，基于其作用机制，具有潜在特性，特别是对心源性休克患者。左西孟旦通过增加心肌细胞肌钙蛋白C对现有数量的细胞内钙的敏感性，从而增强心肌收缩力。由于其对细胞内钙浓度的中性作用，左西孟丹似乎不会增加心肌的氧需求和氧消耗，也不会引起与其他经典正性肌力药物致心律失常特性相关的主要电解质转移。因此，这些特性对心源性休克高危人群具有吸引力。此外，由于其活性代谢物的半衰期较长(7-9天)，左西孟旦在尝试使患者戒断正性肌力药物时特别有用。左西孟旦在治疗心源性休克方面的另一个效果是它先前显示的抗炎特性。具体来说，它已被证明可以减少急性心衰患者的炎症介质和氧化应激标志物。重要的是，它的收缩增强机制不涉及β-肾上腺素能途径，因此，与米力农相似，对于长期接受β-受体阻滞剂的心源性休克患者，它比β-肾上腺素能正性肌力作用更佳。左西孟旦激活外周动脉血管平滑肌细胞ATP敏感的K通道，具有净血管舒张作用。因此，在心源性休克患者中，左西孟旦与血管加压药联合使用。最后，左西孟旦的另一个有利的药理特性是不存在快速抗药反应。

    左西孟旦已经在几个急性心力衰竭的随机临床试验(LIDO, RUSSLAN)中进行了测试。早期研究表明，它在改善血流动力学参数、死亡率和心力衰竭恶化方面优于多巴酚丁胺。然而，在随后的大型试验(SURVIVE, REVIVE-II)中，早期有希望的结果并没有被复制。在生存试验中，AHF患者随机接受左西孟旦组和多巴酚丁胺组的6个月死亡率没有显著差异。此外，在REVIVE-II中，尽管左西孟旦被证明可以改善心力衰竭症状，但与任何死亡率益处无关，与安慰剂相比，左西孟旦导致心律失常和低血压发生率增加。然而，目前还没有大规模的左西孟旦用于心源性休克患者的临床试验，目前只有来自系统综述和小型研究的综合分析数据可以帮助我们理解左西孟旦在治疗心源性休克患者中的可能作用。尽管左西孟旦已被证明可改善心源性休克患者的血流动力学参数(包括CI、SVO2增加和左室压降低)，但近期Cochrane分析显示，与多巴酚丁胺相比，这些改善尚未转化为临床结局的改善。因此，左西孟旦被广泛认为是一种二线正性肌力药物，可用于选定的心源性休克患者，包括β-阻断剂导致的低灌注患者。

血管升压药

去甲肾上腺素

    去甲肾上腺素是一种广泛应用于心源性休克的血管升压药，也表现出正性肌力特性。它作用于血管系统的α1-肾上腺素能受体，从而发挥强大的缩血管作用，从而增加血压。此外，它会刺激心脏细胞上的β1-肾上腺素能受体，从而增强收缩力，但不会使心率显著增加，不会引起氧消耗的增加。与其他血管血管升压药如多巴胺和肾上腺素相比，去甲肾上腺素的这一特征使其成为治疗心源性休克的有用工具。在心源性休克患者中，去甲肾上腺素通常与更有效的正性肌力药物或扩血管药物联合使用，以减轻后者的相对降压作用。正如下面讨论的，越来越多的数据支持去甲肾上腺素在AHF和心源性休克中的优越性，与其他升压药相比，使其成为明确的一线药物。

去甲肾上腺素和多巴胺

    多巴胺通过调节心血管系统的多种受体发挥作用：多巴胺能1型、多巴胺能2型、α 1-肾上腺素能和β 1-肾上腺素能受体。尽管认为它对肾血管系统有良好的 影响，但没有数据支持它优于去甲肾上腺素。SOAP-II试验包括1679名休克患者，他们被随机分配到多巴胺或去甲肾上腺素作为一线血管升压药。虽然两组之间的死亡率具有可比性，但包括心律失常在内的不良事件在多巴胺组中的发生率明显更高(24.1vs12.4%，P<0.001)。此外，在随后的SOAP- II事后分析中显示，在心源性休克患者亚组中，去甲肾上腺素在降低死亡率方面优于多巴胺(P=0.03)。

去甲肾上腺素与肾上腺素相比

    肾上腺素是一种内在的儿茶酚胺，当给予通常剂量 (>0.2mg/kg/min)刺激β1肾上腺素能和α1肾上腺素能受体，分别导致收缩力增加和外周及肺血管收缩。然而，临床研究表明，心源性休克患者的肾上腺素低于去甲肾上腺素。其中，Levy等人的一项初步研究比较了心源性休克患者应用肾上腺素或去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的情况。虽然两种组合之间的血流动力学效应相似，但与去甲肾上腺素组相比，肾上腺素组的安全性明显降低，心律失常、乳酸酸中毒、胃灌注不足和心动过速的发生率更高。同一组的另一项研究(OPTIMA CC)比较了57例继发于急性心肌梗死的心源性休克患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素，在疗效终点方面，两种药物的结果具有可比性，在增加CI和LVEF方面是相似的。然而，两种方案的安全性存在显著差异，肾上腺素组难治性休克发生率显著高于去甲肾上腺素组(分别为27 vs 7%，P=0.008)，导致OPTIMA CC试验提前终止。最后，Leopold等人最近对2583例心源性休克患者进行的一项个人数据meta分析显示，接受肾上腺素治疗的患者的死亡风险比其他药物治疗增加了3倍[OR (95% CI),3.3(2.8-3.9)]。

去甲肾上腺素与血管加压素相比

    抗利尿激素通过与血管平滑肌细胞的G蛋白偶联V1受体结合起作用，导致细胞内钙内流增加，从而导致血管收缩。血管加压素不具有任何正性肌力，而心源性休克需要增强心输出量，这在理论上使其在心源性休克中的作用弱于去甲肾上腺素。此外，与去甲肾上腺素相比，血管加压素的安全性更差。然而，由于其对肺阻力和压力的中性作用，血管加压素似乎对以右心室衰竭为主的心源性休克患者更有吸引力。

    基于心源性休克存在的多面性和上述药理学药物的作用机制，图1显示了潜在的正性肌力药物和血管升压药物组合。

    现有的正性肌力药物与安全性有关，包括多种不良反应，特别是心律失常的发生和长期死亡率增加。然而，在更安全的新药物出现之前，目前使用的正性肌力药物仍被广泛用于心源性休克的一线治疗。一般原则是，正性肌力药物应尽可能用最小的剂量，尽可能短的持续时间，但应根据患者的血流动力学和临床情况精心调整给药，当MAP和外周组织灌注恢复时停用。根据现有数据，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素是一线正性肌力药物，而其他药物则可用于特定的患者群体。我们需要更安全的新分子，以及更多针对心源性休克患者群体的高质量研究，努力为我们医疗系统中那些病情最严重的患者提供足够的治疗。