心源性休克强心药和升压药使用：when, which and how much

心源性休克强心药和升压药使用：when, which and how much

河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科 王金荣

重症行者翻译组

综述目的

关于心源性休克时使用升压药和强心药的数据和干预试验很少，并且存在副作用和缺乏能够改善预后的确凿证据，其使用受到限制。本文综述了目前在心源性休克中升压药和强心药的使用情况。

最近发现

最近的两项Cochrane分析得出结论，没有足够的证据证明任何一种升压药或强心药在病死率方面优于另一种。最近的RCT和对个体数据的荟萃分析表明，对于心源性休克患者，去甲肾上腺素可能优于肾上腺素。对于强心药，当去甲肾上腺素不能恢复灌注时，多巴酚丁胺是一线选择。左西孟旦是一种钙增敏剂，可以改善急性血流动力学，但对病死率的影响尚不确定。

摘要

当需要恢复血压时，去甲肾上腺素是一种合理的一线药物。多巴酚丁胺是一线强心药，而左西孟旦可作为二线药物使用，或优先用于既往接受β受体阻滞剂治疗的患者。尽管如此，目前关于有效预后的对比研究结果仍然很少，应该在恢复期、机械循环支持或心脏移植时作为临时过渡限制使用。

引言

心源性休克是指由于原发性心脏功能障碍导致的重要终末器官灌注不足。心源性休克的范围从轻微的低灌注到严重的休克。心源性休克的诊断标准是：收缩压低于90mmHg或需要血管加压治疗以达到至少90mmHg的血压；肺充血或左心室充盈压力升高；正常血容量或高血容量状态下存在器官灌注受损迹象，并满足以下至少一项标准：精神状态改变；体温低、皮肤湿冷；少尿及血清乳酸升高。心源性休克的诊断通常基于易于评估的临床标准，除超声心动图外无需先进的血流动力学监测。某些临床试验标准还包括血流动力学参数，如心脏指数下降(CI，如<1.8或心脏支持下<2.2 L/min/m2，)或左心室充盈压力升高(如肺毛细血管楔压>15 mmHg)。在美国和欧洲指南中，几乎90%的心源性休克在存在IIb级推荐和C级证据的情况下，使用升压药和强心药物。

本文主要根据近年文献，综述升压药和强心药在急性心源性休克治疗中的应用。

知识要点

&关于心源性休克血管活性药物之间疗效比较的资料有限。

&建议选择升压药和强心药作为恢复期、机械循环支持或心脏移植时的临时过渡，且应使用最低剂量和最短时间。

& 一般建议去甲肾上腺素-多巴酚丁胺联合使用作为一线治疗策略。

&左西孟旦应作为二线治疗药物，用于精心选择的心源性休克患者。

心源性休克的病理生理学和升压药物的使用

过去20年，我们对心源性休克的复杂性和病理生理学认识不断发展。经典机制是心肌收缩力严重下降，导致潜在的有害循环，即心排血量减少、血压降低和冠状动脉进一步缺血，随后收缩力进一步降低，这是一个可能导致死亡的循环。这一经典论述还包括代偿机制，尽管是由急性心脏损伤和无效射血引起的全身病理性血管收缩。因此，在这种低心排血量综合征的情况下，使用强心药是完全合理的。所谓的新机制指出，心源性休克通过多种促炎途径表现出血管阻力下降，包括一氧化氮途径，但也包括过氧亚硝酸盐和细胞因子的过度产生，从而导致患者出现血管升压治疗的迹象。从病理生理学数据来看，第一个结论是，在心源性休克治疗中，同时表现出变力和血管加压效应可能是最明显的。然而，所有可能有用的药物都必须考虑到副作用。

肾上腺素的使用

儿茶酚胺的应用被认为是血流动力学心源性休克治疗的基石，这类治疗包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素。所有这些分子都通过刺激肾上腺素能受体而增加平均动脉压(MAP)。然而，除了去氧肾上腺是一个单纯的α1血管收缩剂，所有上述儿茶酚胺均刺激其他肾上腺素能受体，导致各种血液动力学、代谢和炎症效应。表1比较了不同药物对受体亚型的亲和力以及与受体刺激相关的效应，因此，最佳肾上腺素能药物的选择不仅要考虑对心脏的影响，还要考虑对血管、代谢、微循环和免疫的影响。

目前推荐意见

首先要强调，心源性休克血管活性药物试验历来难以执行。因此，目前的建议主要基于meta分析和专家意见。法国、斯堪的纳维亚和德国的建议非常相似，一致推荐去甲肾上腺素和多巴酚丁胺作为一线药物。美国心脏协会发表的一份科学声明出人意料地继续提倡在心源性休克中使用多巴胺。最近的两项Cochrane分析得出结论，没有足够的证据证明，任何一种升压药或强心药在死亡率方面优于另一种，因此，具体药物的选择可能是个体化的，并由治疗医生自行决定。最后，尽管证据不足，仍有一项关于心源性休克时选择升压药/强心药组合的专家建议发表，主要基于升压药/强心药的生理效应和大量文献综述。

去甲肾上腺素作为一线药物

去甲肾上腺素是一种非常有效和可靠的升压药，具有引人注目的收缩血管特性。在严重和低血压心源性休克期间使用升压药是合理的，因为对许多患者来说，终末器官血流量的充分性与血压大致相关，而低血压与死亡风险增加有关。去甲肾上腺素是一种非常有效和可靠的升压药。它增加MAP而没有任何伴随的心率增加。一般来说，由于β1肾上腺素能受体的刺激对心肌细胞有直接影响，心脏指数会升高。去甲肾上腺素与其他升压药相比有许多优点，包括：非常强的血管加压作用，相当于肾上腺素和去氧肾上腺素，并大于多巴胺；与肾上腺素相反，去甲肾上腺素不作用于β2肾上腺素能受体，因此乳酸水平不增加，可用于指导复苏；与多巴胺和肾上腺素相反，去甲肾上腺素增加心脏指数但不增加心率，从而不过度增加心肌耗氧量；与只作用于α1肾上腺素能受体的去氧肾上腺素相反，去甲肾上腺素也作用于心脏β1肾上腺素能受体，因此可能维持心室-动脉耦联。去甲肾上腺素和肾上腺素是目前心源性休克中最常用的升压药。感染性休克患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素的预后比较无显著差异。然而，这些药物对心源性休克患者可能有特定的影响预后的作用。为了说明后者，Optima CC研究比较了肾上腺素和去甲肾上腺素在合并心源性休克的心肌梗死中的作用，这项双盲、多中心和随机的研究包括57名患者，目标MAP达到70mmHg，肾上腺素组使用剂量0.7±0.5μg/kg/min，去甲肾上腺素组使用剂量0.6±0.7μg/kg/min (P＝0.66)。主要治疗终点——心脏指数（CI），从H0到H72两组的心脏指数增加相同（p＝0.43）（图1）。然而，主要安全终点——难治性休克发生率，与去甲肾上腺素2/30 (7%)相比，肾上腺素组发生率更高10/27(37%)，P＝0.008，导致提前终止了这项研究。由H2到H24肾上腺素组心率明显升高，去甲肾上腺素组心率无明显变化(P<0.0001)。两组之间平均肺动脉压(P＝0.48)和肺阻塞压力(PAOP) (P＝0.38)的变化相同。最后，两组左心室射血分数(LVEF)均以相似的特点逐步增加 (P＝0.87)。与去甲肾上腺素相比，肾上腺素产生的代谢改变带来不利影响，如H2至H24期间心脏双乘积增加(P = 0.0002)和乳酸酸中毒(P < 0.0001)(图1)。因此，作者得出结论，继发于急性心肌梗死的心源性休克，与去甲肾上腺素相比，使用肾上腺素对动脉压和CI的影响相似，且难治性休克发生率较高。这些结果在对2583名患者(包括上述57名患者)的个体数据进行meta分析时得到证实，其中主要预后指标是短期病死率。

这项大型研究的主要结果是，对心源性休克患者使用肾上腺素进行血流动力学管理，与死亡风险增加3倍相关。从生理学的角度来看，某种药物（肾上腺素），增加心肌耗氧量（根据心脏双乘积增加来评估）和乳酸水平（因此，混淆了将乳酸清除率作为全身灌注恢复标志物的解释），因此，对动脉血压、氧交付和器官衰竭恢复没有任何好处，对于心源性休克患者来说不是一个好的选择。最后，在最近的建议中，推荐去甲肾上腺素为心源性休克的一线升压药，而不推荐肾上腺素。

多巴胺和后叶加压素不该用于心源性休克

与去甲肾上腺素相比，已经证明多巴胺与28天病死率增加有关，尽管这种影响可能是偶然的。在一项多中心随机试验中，1679名患者中858名使用多巴胺，821名使用去甲肾上腺素作为一线升压药物以恢复和维持血压，两组间28天病死率无显著性差异(多巴胺组和去甲肾上腺素组分别为52.5%和48.5%)。然而，多巴胺组心律失常事件多于去甲肾上腺素组（207例(24.1%)vs. 102例(12.4%)，P<0.001）。亚组分析表明，与去甲肾上腺素相比, 应用多巴胺的280例心源性休克患者28天病死率增加，而在1044例脓毒性休克或263例低血容量性休克患者中未看到此现象(生存分析显示：心源性休克P＝0.03，脓毒性休克P＝0.19, 低血容量性休克P＝0.84)。最后，最近一项荟萃分析显示，与多巴胺相比，去甲肾上腺素与较低的28天病死率、较低的心律失常事件风险以及较低的胃肠道反应有关。去甲肾上腺素相对于多巴胺的这种优越性，与心源性休克是否由冠心病引起无关。也不推荐使用后叶加压素，因为这种药物没有强心特性，也不能改善心脏指数，而去甲肾上腺素能够增加后者。在右心室衰竭时可能提倡使用后叶加压素，因为它不增加肺动脉压。

总而言之，当血压需要快速恢复时，去甲肾上腺素是一种合理的一线药物。临床证据表明，临床医生应结合临床、实验室和血流动力学多维度监测，来确定患者对治疗和药物滴定的反应。去甲肾上腺素的起始剂量应较低(0.1μg/kg/min)，并使MAP增加至65-70 mmHg时。在稳定动脉血压后，临床医生必须评估去甲肾上腺素是否能够单独逆转低灌注的症状(低心排血量、低SVO2、高乳酸血症、花斑、少尿)。

如果没有，考虑到心源性休克时心输出量减少，在使用去甲肾上腺素稳定血流动力学后，添加一种强心剂可能有助于改善每搏量。如果去甲肾上腺素不能增加MAP，应该讨论使用机械循环支持。

多巴酚丁胺作为一线强心药

目前，还没有研究比较单纯强心药或变力扩血管药物在心源性休克中的作用，在临床应用中，可以使用三种药物: 多巴酚丁胺，这是一种单纯的强心药，以及左西孟旦和磷酸二酯酶抑制剂(IPDE)，这两种药物都是变力扩血管药物。有趣的是，这三种药物通过不同的途径起作用。多巴酚丁胺是一种主要的β1肾上腺素能激动剂，具有微弱的β2和α1活性。IPDE可以阻止环腺苷酸(cAMP)的降解，在心肌中cAMP水平升高激活蛋白激酶A，从而磷酸化钙通道，增加钙流入心肌细胞，促进心肌收缩。在平滑肌中，升高的cAMP抑制肌球蛋白轻链激酶，产生动脉和静脉血管舒张。左西孟旦是一种钙增敏剂，以钙依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合，它还通过开放腺苷三磷酸钾通道，达到舒张血管平滑肌的作用。

根据临床经验、实用性和成本，一般推荐多巴酚丁胺作为一线治疗。在心源性休克中，多巴酚丁胺可显著提高心率、心脏指数和SVO2，同时降低PAOP和乳酸。相反，或米力农在降低PAOP和增加心脏指数的同时，并没有显著提高心率，也没有增加SVO2或降低乳酸水平。最后，多巴酚丁胺和米力农都与心律失常和全身低血压有关。两种药物比较，尽管米力农半衰期更长，且与更严重的低血压有关，但临床结局相似。

左西孟旦作为二线治疗

在专家意见的基础上，一般建议将去甲肾上腺素-多巴酚丁胺联用作为一线策略。多巴酚丁胺通过刺激心脏β1肾上腺素能受体发挥作用，增加收缩力、心率和心肌耗氧量，但对动脉血压的影响有限。此外，多巴酚丁胺可增加房/室心律失常和缺血事件的发生率。不像传统的强心药，如多巴酚丁胺，左西孟旦既不增加心肌耗氧量，也不损害舒张功能或具有促心律失常作用。因此，它可能是心源性休克的理想药物，因为它可以在不增加cAMP或钙浓度的情况下提高心肌收缩力。此外，左西孟旦形成的代谢物，具有长效活性(高达7-9天)，可以单次24小时输注。最后，左西孟旦还具有抗炎作用，能够降低促炎细胞因子和氧化应激标志物水平。此外，左西孟旦的作用不依赖β受体的激活，因此，对β受体阻滞剂的作用不敏感或敏感度低。

左西孟丹也是平滑肌细胞三磷酸腺苷(ATP)钾敏感通道的激活剂，从而导致血管舒张。在心源性休克的情况下，特别是在血管麻痹或血管紧张素依赖患者中，这种效应可能与低血压时血管紧张素剂量使用增加有关。最后，左西孟旦超长的半衰期是一把双刃剑，一方面，它的特性对静脉注射强心药的脱机患者变得特别有吸引力；另一方面，一旦左西孟旦开始，可能很难迅速逆转血管舒张。

已有大型随机对照试验将左西孟丹与多巴酚丁胺或安慰剂比较，主要针对失代偿性心力衰竭、感染性休克和心脏手术后低心排血量综合征的患者，但从未用于心源性休克。在回顾文献时，一个重要的观点立即显现出来，那就是目前没有高质量的研究评估左西孟旦在心源性休克中的应用。此外，所有的meta分析都只使用了少数具有高偏倚风险的研究。通过对上述数据的分析，我们可以清楚地看到，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦对短期和长期病死率、缺血性事件、急性肾损伤、心律失常或住院时间没有影响。另一方面，左西孟旦似乎对升压药剂量增加具有良好的耐受性，主要的血流动力学变化包括CI和心脏做功指数升高，左心室压力降低和SVO2升高。最后，基于一项低质量的研究，与依诺昔酮相比，左西孟旦对心肌梗死继发的难治性心源性休克似乎更有效。在心源性休克中，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可能使CO升高，心脏前负荷降低。

总的来说，尽管左西孟旦非常有前途，而且基于目前证据，认为左西孟旦应该是精心挑选的心源性休克患者的二线治疗选择。然而，有必要进行精心设计的RCT，以解决左西孟旦在心源性休克的潜在应用和最终证据之间的差距。法国一项包括634名患者的研究，将评估左西孟旦在左心休克中的作用和地位。

结论

When and which drug

对于低血压患者，在使用强心药之前，建议使用去甲肾上腺素，包括在院前、急诊室和导管室。在心肌梗死相关的心源性休克中，院前尽早应用去甲肾上腺素和冠状动脉血运重建能使患者获益。ICU应进行完整的血流动力学监测，包括心输出量、SVO2或SVCO2、静脉动脉血CO2分压差和血乳酸。如果存在持续低灌注迹象，去甲肾上腺素基础上再添加多巴酚丁胺。对于既往应用β-受体阻滞或儿茶酚胺出现副作用的患者(从严重心动过速到肾上腺素能性心肌病)，左西孟旦可能是一个很好的选择，尤其是试用多巴酚丁胺后，心输出量和心率没有增加的情况下。

How much

    一般来说，强心药和升压药应尽可能以最低剂量、在最短时间内使用。因此，一旦达到治疗目标，临床医生应减少剂量，并结合密切的临床、生物学和血液动力学监测。重要的是，当休克成为难治性休克时(尽管高剂量升压药/强心药，仍持续低血压、高乳酸血症、器官衰竭，特别是肾和肝衰竭)，应立即讨论使用机械循环支持，而不是增加或添加药物。文献中没有明确的去甲肾上腺素剂量界值来定义难治性心源性休克。尽管如此，心脏辅助设施应该在肾脏和/或肝功能衰竭发生之前早期使用。最后，最近的数据表明心脏辅助设施的有益作用，特别是早期植入左心室临时辅助装置，能够降低左心室负荷和减少对儿茶酚胺的需求。

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