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会让人永远饥饿的罕见疾病,意外引领我们发现小脑在进食系统中的作用

2021-12-02  lindan9997
majer @ 2021.12.01 , 01:29

普拉德·威利综合征(Prader Willi Syndrome),是一种遗传性疾病,患者的食欲永不满足。他们永远不会有饱腹感,哪怕是在大快朵颐之后。其结果就是危及生命的暴饮暴食和肥胖症。

根据一项新的研究,持续的饥饿感部分源于大脑小脑中的信号紊乱,小脑同一区域也负责运动控制和学习。有12家机构的参与国际研究团队,在宾夕法尼亚大学人文与科学学院生物学助理教授J. Nicholas Betley和圣地亚哥斯金特利恩研究所副教授Albert I. Chen的领导下,利用人类普拉德·威利综合征患者的生物线索来修改小鼠的生理过程,发现小脑神经元的子系统,会在进食后发出饱腹信号。

Betley说,当研究人员激活这些神经元时,其影响的程度是 "巨大的"。这些动物与正常小鼠一样经常进食,但它们的每顿饭都少了50-75%。

他说:"这令人震惊,事实上,它是如此令人震惊,我之前认为这一结论一定是错的。" Betley鼓励他实验室的博士后研究员和该研究的第一作者Aloysius Low进行其他实验,以确保该效应是真实的。近一年后,足够的实验才是他们相信。

"令人惊讶的是,你仍然可以找到对基本生存行为很重要的大脑区域,而我们之前从未将其纳入考虑。而且这些大脑区域的重要性是不可忽略的。"

根据《自然》的报道,小脑前部深层小脑核(aDCN)中的神经元参与帮助调节进食量。

新的区域

Betley的实验室已经解开了与大脑如何调节食物摄入有关的各种神经回路。这项工作以及其他研究已经将后脑和下丘脑的区域牵扯到这种控制反馈系统中。"但我们也知道,针对下丘脑和后脑的药物并不是真正好的肥胖症治疗方法。"

与研究人类小脑的合作者,波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的Roscoe Brady和马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院的Mark Halko,Betley和Chen他们讨论了小脑可能在抑制饥饿方面发挥作用的可能性。两人联系了波士顿布莱根妇女医院的Laura Holsen,后者掌握罕见的数据,其中包含普拉德·威利综合征患者的功能性核磁共振扫描数据--一种跟踪大脑血流的方法。Laura Holsen曾用这些数据来研究与这种疾病的神经回路有关的其他问题,但研究人员重新审视了这些数据,寻找这些患者的大脑与一般人体的食物反应差异。

"小脑跳出来了,我们当时看到这个,忍不住说,'搞错了吧?"

谈到小鼠,单细胞转录组分析证实,aDCN中的一小部分谷氨酸神经元是在进食时被激活的。只激活这些aDCN神经元会导致动物大幅限制它们的进食量,无论它们之前是被剥夺了食物还是被给予了尽可能多的食物。当研究人员反其道而行之,抑制这些相同的神经元时,小鼠的饭量比正常情况下大。虽然减少食物摄入量通常会导致人们和动物通过以后吃更多的食物来进行补偿,但aDCN刺激的动物并没有这样做,而且代谢活动的措施保持稳定。

这些发现是非常显著的,但没有揭示神经元到底在做什么。

提示来自于这样一个事实:当激活了aDCN神经元的小鼠被给予一种热量密度低于其正常饮食的食物时,它们比正常情况下吃得更多以获得同等数量的热量。"这告诉我们,这种动物正在计算它所摄入的卡路里数量,并在它认为自己吃够了的时候停下来。”

研究小组将目光锁定在被喂食激活的aDCN神经元子集上,深入研究了该神经元在调节饥饿感和饱腹感方面的作用。在饥饿的动物中,这些神经元在被给予食物后迅速而强烈地打开;在喂养的动物中,这些神经元保持安静。

拼图

在最后一组调查中,研究人员试图了解aDCN的活动如何与大脑中已知的饥饿和饱腹电路相适应。Betley的实验室以前曾研究过下丘脑中的一组神经元,称为AgRP神经元,当动物处于热量不足的情况下,这些神经元会被激活,并负责推动进食量增加。当研究小组在激活aDCN神经元的同时激活这些神经元时,小鼠的食物摄入量仍然大幅减少,这表明小脑正在通过一个独立于下丘脑的途径发出信号。

进食行为也可以由奖励和进食的快感驱动,因此Betley和同事接下来想看看大脑腹侧纹状体中与神经 "奖励" 途径相关的多巴胺信号是否会受到aDCN激活的影响。他们发现,当与减少进食有关的aDCN神经元被激活时,多巴胺涌向腹侧纹状体。这是令人困惑的,因为多巴胺信号的增加通常会促使动物寻求更多的奖励。

为了更好地了解多巴胺信号和aDCN活动之间的关系,研究人员在给小鼠喂食前一小时激活了小鼠的aDSC神经元。虽然小鼠在得到食物后通常会出现多巴胺水平的飙升,但aDCN激活的小鼠的多巴胺增加严重受阻。

"其他人已经看到,当你用多巴胺激活多巴胺能神经元,或拿走多巴胺,动物会吃得更少。"Betley说,"可能有条黄金铁律,确保你吃得刚好够。" 他说,过多的多巴胺会阻断随后的多巴胺秒杀奖励,最终改变行为。

"我们认为这就是动物停止进食的原因,它不再有足够的奖励来继续下去了。"

这些发现可能会指导临床治疗策略,减弱普拉德·威利综合征患者从饮食中获得的 "奖励",帮助控制他们无法控制的饥饿感。

在正在进行的工作中,Betley和同事们继续填补有关饥饿调节控制的细节,为饥饿和饱腹感在大脑中的调节提供一个更完整的整体画面。

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