神经综述：帕金森病震颤研究进展

素问镜听 2019-11-21

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帕金森病是一种进行性神经元性退行性疾病，临床症状类型多样，其中震颤是帕金森病最常见的症状之一。Hughes等对100例帕金森病患者进行随访研究发现，68%的患者在疾病开始时就出现了震颤，75%的患者在疾病过程中出现了震颤，而9%的患者在疾病过程中震颤消失。帕金森病震颤是出现在帕金森病患者中的一个身体各个部位非自主性的，不受意识控制的摆动。帕金森病震颤是一个独立症状，与帕金森病其他症状（例如运动迟缓、僵硬等）的病理生理、表现形式、进展等均不同。虽然帕金森病震颤具体的致病机制目前仍无定论，但已有几种假设机制来解释帕金森病震颤的发生，目前公认基底神经节和小脑-丘脑-皮质回路的病理生理变化是引起帕金森病震颤的主要原因。震颤作为帕金森病患者最为困扰的症状之一，其诊治的意义重大。

文中将对帕金森病震颤的发病机制等进行探讨，为将来帕金森病震颤的诊疗提供新的思路。

一、帕金森病震颤的特点

帕金森病患者多巴胺能神经元的丢失，导致其纹状体多巴胺降低，从而产生震颤。帕金森病震颤与帕金森病其他症状有不同的病理生理特点，例如它与帕金森病运动迟缓、僵化、步态和平衡障碍等症状相比，它的发展速度不同；震颤的严重程度与其他运动性症状无相关性，即它可出现在其他症状（运动迟缓、僵硬等）最严重肢体的对侧；并且多巴胺药物治疗对于帕金森病震颤效果不如运动迟缓和僵硬等症状。根据帕金森病震颤的活动性，又分为静止性震颤和动作性震颤，但大多数帕金森病患者主要表现为静止性震颤。帕金森病静止性震颤通常被称为经典的帕金森病震颤，一般来说它的频率主要在4-6Hz之间浮动，但是在早期帕金森病患者中也发现了高达9Hz的震颤。

二、参与形成帕金森病震颤的部位

Duffau等在对比8例帕金森患者震颤和自主运动时的PET图像时发现，大脑对侧中央前回、中央后回、旁中央回、辅助运动前区在帕金森病震颤中较为活跃。Helmich等通过联合应用功能磁共振和肌电图，观察到小脑-丘脑-皮质网络与帕金森病震颤同幅波动的活动，并且发现帕金森病震颤的开始和停止都与苍白球内部（GPi）的活动有关。这些现象使得他们得出这样一种结论：基底神经节（BG）诱发了小脑-丘脑-皮质网络的改变，从而产生帕金森病震颤。

三、帕金森病震颤机制模型

Duval等在Helmich提出的“switch-dimmer”模型的基础上予以补充，提出了“finger-switch-dimmer”模型来介绍帕金森病震颤的发生。在这个模型中，BG（finger）的异常活动诱发震颤，丘脑（switch）产生震颤，震颤活动最终由大脑皮质（dimmer）来调制。

（一）BG是如何诱发震颤的？

BG（主要是GPi）处于一种活跃释放抑制性递质状态，产生的γ-氨基丁酸（GABA）类抑制性递质大多数传递给丘脑，丘脑在接受这些抑制性神经递质后细胞膜上的钙离子通道阈值降低，容易形成去极化电位，使得丘脑产生爆发式活动（震荡）。但是在Amtage等对7例接受脑深部电刺激（DBS）立体定向手术的帕金森病震颤患者进行丘脑底核活动分析发现，基底节区有神经元能产生与震颤相同节律的爆发式活动。早已有研究表明，GPi的抑制性递质主要传递给腹外侧前丘脑（VLa），而不是腹外侧后丘脑（VLp），目前帕金森病患者的手术部位大多选择VLp。由此可以看出，并不是BG传递抑制性递质给丘脑产生震颤活动，而是BG自身的活动变化导致抑制性递质增多，通过某种机制影响丘脑，丘脑就类似于一个放大镜，可以将BG的活动改变放大增强，再通过小脑-丘脑-皮质网络产生震颤。

（二）丘脑是如何产生爆发式活动的？

有研究表明丘脑细胞本身就有产生振荡的能力，振荡神经元与其他神经元相互作用可以将这种振荡活动转化为爆发式的活动。丘脑网状神经元向丘脑皮质中继神经元释放抑制性神经递质，从而阻止信息到达正确的大脑皮质部位。在丘脑网状核（nRt）中存在膝状体神经元（PGN），是丘脑网状核的一个解剖学上不同的部分，与背侧膝状核（LGNd）相连，在丘脑前侧部和外侧部存在nRT/PGN神经元群，nRT/PGN神经元群向丘脑皮质中继神经元释放抑制性递质，nRT/PGN神经元群又接收丘脑皮质中继神经元兴奋性递质。通过这种广泛的连接，一个小的局部网络振荡可以招募邻近细胞，从而在体外产生广泛的丘脑同步振荡。在丘脑中存在一个兴奋性递质及抑制性递质相关环路，丘脑皮质中继神经元在释放兴奋性递质的同时，也能加强丘脑网状神经元释放抑制性递质。因此，在丘脑中形成的各个环路达到一定程度时，某一部分的丘脑神经元可以向周围的丘脑神经元释放大量的抑制性递质，从而引发整个丘脑的活动，当丘脑中的环路达到震颤的阈值点后，就可以产生爆发式的活动，从而导致机体表现为震颤。

（三）爆发式的丘脑活动是如何传递到大脑皮质的？

从丘脑传递到皮质的信息是通过丘脑皮质（thalamocortical）来传递的。丘脑皮质在皮质层中形成大部分突触，它包含两大类神经元：释放谷氨酸神经递质的兴奋性细胞和释放GABA的神经递质的抑制性中间神经元。丘脑通过直接支配这两类神经元递质的释放，传递信息给大脑皮质。Volkmann等在使用颅脑磁共振对帕金森病震颤患者进行扫描时发现，帕金森病震颤与大脑皮质区域相关，当帕金森病患者出现震颤时，可发现大脑相关区域的激活。有趣的是，在关于失神性痫样发作的研究中，通过测量WAG/Rij大鼠皮质及丘脑电位变化发现，皮质与丘脑之间的电位存在显著相关性。同样，大脑皮质在某种程度上可能在丘脑皮质环路中启动了震颤的发生，一旦震颤开始，大脑皮质和丘脑就形成了一个振荡网络，彼此间互相影响，从而产生一个振荡环路，维持震颤的发生。

（四）小脑在“finger-switch-dimmer”中起到什么作用？

Pollok等记录了11名健康受试对象模仿帕金森病患者3-6Hz震颤的脑磁图及磁共振图像，结果发现，自主性震颤与帕金森病静止性震颤有相同的大脑活动区域，因此认为病理性震颤非常可能是基于生理性既存大脑震颤网络而产生的。首先，我们要明确小脑在自主运动中所起的作用，当大脑皮质运动区域通过皮质延髓和皮质脊髓下发指令，小脑接收指令并且复制运动指令并将其传出。当运动指令被执行后，信息将会被反馈到高级皮质。小脑将会根据情况与运动指令相比较，做出调整，以完成大脑指令。我们可以将小脑看作是一个控制器，可以在运动过程中做出调整。如果小脑接收到一个帕金森病震颤的指令，那么小脑将其当作任何一个自主运动指令来执行，而且确保震颤的稳定性，例如保持频率及幅度的相对恒定。主要运动皮质和辅助运动区皮质活动的改变，有可能与震颤的振幅有关，而小脑则与震颤的频率相关性更大。

据上所述，在“finger-switch-dimmer”理论模型中，BG（finger）通过对丘脑的过度抑制输出和丘脑神经元的爆发活动来诱发帕金森病震颤，而部分丘脑神经元的爆发活动将在整个丘脑神经元中产生节律性的爆发活动。丘脑（switch）通过促进核内和皮质内神经元（dimmer）爆发活动的产生和巩固而产生帕金森病震颤。

四、帕金森病震颤类型

根据国际帕金森运动障碍协会（IPMDS）1998年制定的震颤分类标准，将震颤分为静止性震颤和动作性震颤。Bhatia等在这个标准基础上做了进一步说明，将震颤定义为具有非自主性的、节律性的身体部位的震荡活动，并将震颤进行二维分类：包括两个维度，即临床特征（轴1）和病因学（轴2）。临床特征包括病史特征、震颤的特征、伴随体征、其他实验室检查（包括电生理检查、血清和组织标志物等）。病因学包括获得性、遗传性、特发性。并且根据震颤发生时的活动情况将震颤分为2大类：静止性震颤发生在放松并完全支撑重力的身体部位；动作性震颤伴随着肌肉的自主收缩而发生，并且可以进一步细分为运动性、姿势性和等距性震颤。

帕金森病震颤，不管是静止性震颤还是动作性震颤，症状都非常不一。帕金森病患者可表现出各种类型的震颤，例如静止性震颤、姿势性震颤或者运动性震颤。然而最常见的还是静止性震颤，指身体完全处于放松状态，身体只用于抵抗重力的情况下出现的震颤，可表现为4-5Hz的搓丸样运动，并随着自主性运动的发起而停止。在帕金森病的大多数运动症状中，静止性震颤是最常见的症状之一，帕金森病患者上肢受累常常大于下肢，除了极端个例，静止性震颤在舌头、嘴唇、下颌也会出现，但是很少累及头部。动作性震颤包括运动性震颤、姿势性震颤和等距性震颤。Duval等在早期帕金森病患者的自主性运动中监测到了震颤，而且其幅度与患者静止性和姿势性手部震颤幅度相关。然而，这种运动性震颤并不会影响患者动作的精确性，这表明在运动过程中出现的震颤并不仅仅局限于晚期帕金森病患者，同样在有相对低幅震颤的早期帕金森病患者中也可检测到自主运动中的震颤。患者在保持抵抗重力的姿势（例如手臂抬高）时出现的震颤，称之为姿势性震颤。等距性震颤是由于肌肉对刚性静止物体（如手紧握住笔）收缩而发生的震颤。

五、帕金森病震颤的鉴别诊断

帕金森病震颤的诊断，最重要的是从众多震颤类型中区分帕金森病震颤。帕金森病震颤主要需与生理性震颤、特发性震颤和肌无力性震颤鉴别。所有人都有无症状的生理性震颤。它是静止和动作期间的低振幅、高频率的震颤。焦虑、压力、某些药物和代谢条件可以加重这种震颤。三大震颤类型的临床表现以及鉴别要点见表1。多巴胺转运体（DAT）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）被认为是区别特发性震颤和帕金森病震颤的有效检查手段，在对特发性震颤患者、帕金森病震颤患者及对照组进行SPECT发现，特发性震颤组的多巴胺摄取率高于帕金森病组，但是低于健康对照组。该试验结果还表明有些特发性震颤患者纹状体的多巴胺转运功能障碍可能不是那么明显，而且非常像典型的帕金森样多巴胺摄取降低模式，这也提示我们不能仅依据DAT-PET的结果来区分特发性震颤及帕金森病震颤。

六、帕金森病震颤的评估

帕金森病震颤的评估包括任务评估、问卷评估、肌电评估、感应器评估。任务评估是让患者执行某种任务，通过患者的执行情况来评估震颤。Lin等建立了一种用图片法进行震颤严重程度评价的方法。让患者沿着给定的螺旋（S1）进行跟踪，执行徒手绘图（S2），并沿着一个指导点（S3）进行跟踪。计算3个参数来量化震颤的严重程度：单位半径的径向差值（dr/de）、每秒径向差均值（dr/dt）和曲线下面积（AUC，速度频谱的AUC）。震颤评估量表很多，需要根据评估震颤类型来选择。评估震颤的严重程度，可以通过Fahn-Tolosa-Marin震颤量表、Bainand Findley临床症状评估量表、Bain和Findley肺呼吸描记量表、华盛顿海伍德遗传研究特发性震颤分级量表（WHIGET）、震颤评估量表等。评估日常生活活动障碍程度，可以选择BainandFindley日常生活评定量表、震颤活动日常生活量表（TADLS）、哥伦比亚特发性震颤伤残量表评估（CADET）等量表。统一帕金森病评定量表（UPDRS）是目前用于评估帕金森病运动症状及非运动症状的最常用的量表。通过这个量表，医生无需使用特殊的仪器来测量帕金森病患者的运动症状程度。由此也产生了一个问题，该量表的评估受医生的主观意识影响较大。为了更好地评估量化震颤，现在有各种运动捕捉器可以量化震颤，例如：加速度计、肌电图、激光位移传感器等。肌电评估是通过在震颤肌肉上放置测量电极来完成的，让受试者处于不同的体位及任务态，记录受试者休息坐位（手放松放在大腿上）、体位态（双前臂笔直向前）、前臂负重500、1000g时震颤的幅度及频率。通过分析肌电图活动的数据及震颤频率从而得出相关结论。惯性测量单元（IMUs）越来越多地被用于检测震颤，它们结合了几种传感器：加速度计、陀螺仪和磁力仪。感应器评估主要为加速度传感器，通过加速度传感器测定受试者在静止状态、姿势状态和负重状态下震颤幅度、震颤频率、震颤频谱宽度，以总结不同组别受试者的电生理学特点，从而得到震颤定量分析结果，得出结论。

七、帕金森病震颤的治疗

帕金森病震颤的治疗主要分为两大类，一是药物治疗，二是手术治疗。治疗帕金森病震颤的药物根据其作用机制可分为左旋多巴类药物、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺、氯氮平、唑尼沙胺、布地品、扑米酮、苯二氮类药物。左旋多巴类药物是治疗帕金森病静止性震颤的首选药物，有报道称多巴胺受体激动剂可以改善对左旋多巴不敏感的帕金森病震颤。在帕金森病病程的不同阶段，左旋多巴对于震颤的治疗效果有很大的差别。在Delong和Wichmann的帕金森病震颤的药物治疗模型发现，增加大脑中GABA可以减轻震颤，这为我们将来对帕金森病震颤的药物治疗提供了新的思路。帕金森病震颤的手术治疗主要是DBS。简而言之DBS手术就是通过在相应大脑目标靶点上放置电极来减轻药物抵抗性震颤的一种治疗方法。DBS的电极刺激靶点通常选择GPi、丘脑底核。虽有报道称不同靶点的DBS手术对减轻帕金森病震颤都是有效的，丘脑底核和GPi位点的DBS手术减轻帕金森病震颤的程度并无差别。但在一项比较GPi和丘脑底核靶点选择的DBS手术的研究中发现，选择GPi作为靶点的DBS手术出现的不良反应较少，因此患者对于药物的耐受能力更强。选择丘脑底核作为靶点的DBS手术对所有的帕金森病的症状都有效果，能有效地减轻震颤症状而不出现反弹。为了研究早期接受DBS手术治疗对帕金森病患者运动症状的改善情况，一项关于UPDRS-III评分的因果分析的研究发现，对早期帕金森病患者进行DBS手术可能会延缓其静止性震颤的发展。在对帕金森病震颤的临床治疗上应该充分结合患者情况，选择最佳的治疗方式，提高患者的生活质量。