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200年前，英国医生James Parkinson描述了一种会不由自主地颤抖的疾病，就是我们现在所说的帕金森病。 治疗它的治疗药物有六大类，但是万变不离其宗，它们都是以直接增加脑内多巴胺的水平、或延缓多巴胺的代谢分解为中心来实现治疗目的的。毕竟在大家的认知中，帕金森病的一个主要病理特征就是多巴胺能神经元死亡，多巴胺分泌减少。这导致基底神经节的抑制信号减少，丘脑兴奋的状态就是病因所在。 但是！近期发表在《细胞》子刊《神经元》杂志上的一项研究可能要颠覆这一传统认知了。来自韩国科学技术高级研究所（KAIST）和南洋理工大学的科学家发现，增加基底神经节的抑制信号，竟然会让丘脑更加兴奋，从而增加肌肉活动乃至震颤[1]！这也就能解释，为什么很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴，反倒抖得更加厉害了。 棕色为丘脑，紫色为基底神经节 基底神经节发出的信号在丘脑汇总，丘脑将运动信号投射到大脑皮层，引起肢体活动 大家知道，我们的大脑工作起来是非常复杂的，这个“司令塔”要分成好多个部门。简单来说，“参谋部”基底神经节发出信号，到了“情报中心”丘脑引起神经元的响应，“通信员”大脑皮层得到了动作指令，相应的“执行部队”也就是我们的肢体才能行动。 为了保证准确完成任务，基底神经节会发送两种信号，一种给丘脑鼓劲儿，一种让丘脑冷静。两股力量互相制衡，丘脑发出不偏不倚的动作信息，你就能做出想要的动作了。 我们大脑中的多巴胺有助于“抑制信号”的发送，所以它的水平降低会减少抑制信号，“大胆谨慎”只剩大胆，丘脑兴奋过头一个劲儿发令前进，这个观点从1980年开始就成为了一种共识。所以临床上以增加多巴胺水平为起点，增加基底神经节的抑制信号、降低丘脑兴奋劲儿，缓解运动障碍这个思路看起来真的没毛病。 可如今，科学家发现，“参谋部”基底神经节固然有变，但最大的问题竟然是出在了“情报中心”丘脑身上。 以前的时候，想说明这个问题还是挺难的，因为丘脑同时要听多个脑部区域的命令[2]，很难单独研究基底神经节对它的话语权有多大。现在，我们有了光遗传技术。研究者们改造了小鼠的大脑，使神经对光敏感，利用不同波长的光控制脑部区域是否参与工作，这就能看清它们分别都管啥了。 利用这种神奇的技术，研究者们终于找到了主管的负责“人”——“参谋部”基底神经节负责抑制信号的苍白球（GPm）和“情报中心”丘脑负责增强信号的丘脑腹外侧核（VL）。从GPm到VL的信号传递通路就是“抖啊抖”现象的关键。
在实际实验中，对GPm施加光刺激让它“工作”，光频率达到20Hz以上，就能够观察到明显的肌肉震颤，肌肉收缩的幅度随光刺激的频率和持续时间变化。  蓝色方块表示光刺激，绿色箭头表示肌肉活动，红箭头表示肌肉震颤 同时监测VL神经元的活动情况，研究者发现，在对GPm施加光刺激以后，虽然VL神经元一时间被“打蔫儿了”，但是马上又会变得异常的活跃。就好像你用手向下拍皮球，皮球触地之后反而会弹得更高。研究者把这种现象叫做“回返式放电（rebound firing）”。 巧合的是，这种现象与之前其他研究中发现的“回返式爆发放电（rebound burst firing）”有相似之处，于是研究者大胆猜测，在回返式爆发放电中起关键作用的T型-钙离子通道[3]应该在回返式放电中也有参与。 研究者敲除了相关的编码基因，使T型-钙离子通道失去功能。果不其然，对缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，虽然也观察到了VL神经元被抑制，但是却并不会随之出现异常活跃状态，回返式放电也显著减少了，肌肉震颤现象则完全没有发生。  可见光刺激（蓝色）之后，左侧正常小鼠表现出了明显的回返式放电（红色箭头），并产生了肌肉震颤现象（蓝色箭头）；右侧缺陷小鼠表现出了被抑制，但是回返式放电显著减少，无肌肉震颤。 是敲除离子通道降低了VL神经元的放电能力吗？研究者发现却也并非如此，VL神经元的放电速率和阈值并没有什么变化。不是质变就只能是量变了，也就是说，产生回返式放电的神经元减少了。研究者得出结论，运动信号强弱，取决于产生回返式放电的VL神经元数量。 与此相应的是，研究者在帕金森小鼠模型中发现，在缺乏多巴胺的情况下，能产生回返式放电的VL神经元，数量是异常增加的。 当研究者使用光抑制GPm活动、或者用药物减少异常VL神经元的数量，都明显降低了回返式放电现象，帕金森模型小鼠的运动障碍症状立刻消失了。 这也就是说，传统认知以为，帕金森患者多巴胺水平低下，导致基底神经节抑制性输出变弱，运动信号过度兴奋，从而使用左旋多巴——补充多巴胺来增强基底神经节信号治疗运动障碍，这个思路很可能是错误的。其实，增强基底神经节的抑制性输出，会导致丘脑神经元的反弹性活跃，增加肌肉震颤，在低水平多巴胺的情况下更是如此。异常VL神经元增加，才是帕金森病运动障碍的真正原因。  通讯作者：来自KAIST的DaesooKim教授（左），和来自南洋理工大学的George J. Augustine教授（右） |
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