文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (07): 544-547 作者：李陶乐 唐北沙 郭纪锋
帕金森病是常见的中枢神经系统退行性变性病，主要原因是黑质致密部多巴胺能神经元的变性死亡。震颤是帕金森病最常见的症状之一，临床发现部分帕金森病患者改变姿势体位时会引起震颤暂时消失一段时间，之后震颤再次重新出现。这种临床现象被称为帕金森病的再现性震颤（re-emergent tremor, RET）。目前RET的原因机制尚且不清，国内外对其研究较少，因此，我们对帕金森病RET的可能机制、临床特点及意义予以综述。 帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病，其临床症状表现多样，包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直为主的运动症状和便秘、抑郁、睡眠障碍及嗅觉减退等多种类型的非运动症状[1]。震颤作为帕金森病最重要的临床表现之一，指的是出现在患者躯体各部位、无意识、不自主性的摆动，其中最为经典类型的即安静状态下单侧上肢远端出现4~6 Hz'搓丸样'动作的静止性震颤，而部分患者亦可合并姿势性震颤。临床发现多数帕金森病患者在静止时肢体出现震颤，当患者变换姿势或体位时，震颤会暂时消失，数秒之后震颤再次出现，有研究者将帕金森病患者出现的这种临床现象称为帕金森病的再现性震颤或重现性震颤（re-emergent tremor, RET）[2,3]。目前对帕金森病RET现象研究较少，其机制尚且不清，因此，我们对帕金森病RET的可能的病理机制、临床特点及意义予以综述。一、RET临床特点 流行病学研究发现RET在合并有姿势性震颤的帕金森病患者中最为常见，约占2/3[4]。其最常累及的部位是单侧上肢远端，经典表现为患者在安静状态下存在静止性震颤，当患者上肢外展外旋时，震颤随即消失，一段时间之后再次出现腕部旋前旋后及手指节律性屈曲运动。此外RET也会在下肢、唇、下颌、舌等身体其他部位出现[5,6]。目前临床上针对RET着重在于检测其频率、幅度和暂停时间，发现RET较静止性震颤幅度略有下降而频率有所增加，平均频率较静止性震颤约高0.4 Hz，最大不超过9 Hz[7]。我们将帕金森病患者RET出现之前的那一段由随意运动引起震颤短暂停顿的时间称为RET的潜伏期，多数患者潜伏期为0.79~13.00 s，平均9.00 s，目前临床上将潜伏期的标准限定为最长不超过30 s，但近年某些临床试验发现帕金森病患者潜伏期可延长至姿势改变后更长时间甚至几分钟[8]，但结果尚存争议。 二、RET相关机制 研究者通过对帕金森病典型震颤模型分析发现，产生RET的机制主要由两条神经通路所形成的网络构成，即基底神经节-丘脑-皮质通路和小脑-丘脑-皮质通路[9]。其中基底神经节最关键的核团是内侧苍白球、丘脑底核与丘脑腹外侧核，它们既可作为震颤的'发生器'各自独立诱导震颤的发生，也可以相互之间形成不稳定的震颤网络，通过释放抑制性神经递质如γ-氨基丁酸（GABA）诱导丘脑网状核膝状体神经元激活相应传导震颤的神经电-化学通路，当激活信号累积达到震颤阈值后再向上传递，最终传到大脑皮质引起震颤[10]。但通过功能磁共振成像发现基底神经节各部位仅在震颤开始阶段是活跃的，而小脑-丘脑-皮质环路则与震颤过程及震颤强度更为直接相关。基底神经节引起丘脑'爆发式活动'将震颤信号放大，再通过丘脑皮质调控谷氨酸和GABA的释放将信号传到皮质，皮质运动区通过锥体束发出震颤指令，小脑接受并复制指令后将其传出并反馈到中枢神经系统完成震颤过程，故小脑-丘脑-皮质环路是驱动并调控帕金森病患者震颤输出的最终通路[11]。即有基底神经节通路病变才能触发震颤，而震颤更直接由小脑通路产生，同时两条通路的最终交汇部位是大脑皮质[12]。研究结果显示帕金森病患者出现RET与上述两条通路内在活动异常及两者之间的相互作用密切相关，同时RET现象也解释了做为两条通路的最终交汇点——大脑皮质为何可以同时调控随意运动和震颤两个看似不相关的事件[13]。针对RET病理生理学机制，目前得到最广泛认同的理论是多巴胺能系统参与了调控小脑-丘脑-皮质环路。研究结果显示，多巴胺可抑制丘脑腹外侧核、中间核及皮质等相应触发震颤的通路，同时显示RET的发生与皮质的退行性变引起的多巴胺耗竭有关[14,15]。Conte等[16]认为多巴胺含量下降可导致基底节和小脑-丘脑-皮质环路对大脑的指令信息出现选择性障碍，从而引起震颤，而当患者改变姿势时，肢体的随意运动引起的本体感觉传导可增加多巴胺的摄入，多巴胺可以抵消上述障碍从而减轻震颤。同时多巴胺可增强小脑对其传导震颤通路上的中继核如丘脑腹外侧核和中间核的抑制作用，从而出现震颤暂时中止，即形成一段潜伏期，待多巴胺耗竭之后震颤再次出现[16,17]。另一项研究对服用多巴胺的帕金森病患者运用加速度计精确测定RET各参数，研究结果显示无论患者处于开期还是关期，RET的潜伏期与震颤强度呈显著的负相关性，即RET震颤的波幅越低，其潜伏期越长，故得出结论：服用多巴胺可产生负性震颤作用导致RET再现速度减慢，即潜伏期延长，并将该过程称为多巴胺的级联削减效应[18]。另一大样本研究结果则显示，RET的严重程度与患者对左旋多巴的反应性高度相关，RET频率与幅度越大的患者左旋多巴对其潜伏期改善效果越佳，但其结论尚存争议，有待进一步电生理学证实[19]。但也有学者提出一系列关于RET的多巴胺悖论，如近年发现一系列刺激因素可对RET产生激发效应，使其临床表现模式更为明显和一致，方便检测，我们将其称为RET的诱导因素——'provocation'[20]。最为经典的是Wilken等[21]对21例伴RET帕金森病患者采用'分心任务'诱导，通过指令患者大声从100开始倒计数，发现采用这种简单连续并且语言与算术结合的方法刺激大脑，可以对患者RET的诱导达到最优效果。观察组RET的潜伏期缩短75%，其中52%甚至缩短到0，RET的震颤幅度、强度及再现速度分别增加2.57、1.37和2.47倍，由此提出'心理精神刺激因素可强化RET'的理论[21]。然而既往已有研究证实，心理压力或精神应激可以增加多巴胺在基底神经节中的传递，应调控延长潜伏期，弱化RET[22]，故上述理论存在一定的矛盾，所以我们猜想是否存在额外非多巴胺的机制通过其他通路调控RET[23]。Pasquini等[24]发现，RET震颤指数（震颤稳定性与幅度的乘积）与中缝核5-羟色胺和壳核多巴胺的比值呈负相关，潜伏期短的患者存在一定程度上的5-羟色胺转运蛋白结合率的降低，揭示了5-羟色胺系统通路与RET存在关联。另有研究结果显示，去甲肾上腺素能系统可能参与小脑-丘脑-皮质环路对RET的调控，但其具体机制仍有待验证[25]。既往研究者通过电生理技术系统性评价发现，RET与姿势性震颤在起源和表观上具有高度的异质性[26]，而与静止性震颤在模式和频率上极为相似，唯一的区别是RET患者存在一定的潜伏期，Fekete和Li[27]则认为潜伏期的时间长短取决于患者静止性震颤的肌电模式，提示RET与静止性震颤的电生理学机制可能具有重叠。所以目前学者普遍认为RET与静止性震颤属于同种类型的肌电爆发模式，均由运动单元动作电位非同步节律性兴奋引起。RET既被认为是静止性震颤在肢体发生随意运动引起肌电短暂复极化达到稳定状态后的一种'延续'模式，也被认为是帕金森病静止性震颤的一种特殊变异型[2,22,26]，Hallett[14]认为其原因是两种震颤在中枢神经系统具有共同的'中枢振荡器'而产生的不同的临床表现形式。研究结果显示，患者变换姿势可以产生位置觉即本体感觉的传入，基底节中枢震颤发生器对本体感觉的传入非常敏感，可导致内侧苍白球和丘脑腹外侧核诱导震颤的电信号发生暂时性抑制，由此反馈到丘脑及皮质可干扰基底神经节-丘脑-皮质通路，该通路的神经元随即出现非同步活动使得触发震颤的电信号无法传递，引发震颤出现暂时性消失，即潜伏期的出现[28]。Naros等[29]对伴RET帕金森病患者运用肌电图、皮质脑电图及丘脑底核诱发电位后发现：当患者变换并保持某一姿势时，肌纤维与皮质之间形成的电场强度与随后出现的RET的峰频率及功率均呈负相关，即变换姿势所产生的电流信号其强度越强，随后出现RET的频率和幅度就越低，其原因被解释为：当改变姿势时，由随意运动产生的本体感觉传入大脑皮质引起的电流信号场强覆盖了震颤'发生器'——丘脑底核所产生电流信号场强，其覆盖范围越广泛，震颤频率和幅度就越低，以致趋近震颤消失从而形成不同程度的潜伏期。有学者运用丘脑底核脑深部电刺激术（DBS）对帕金森病患者的小脑-丘脑-皮质环路，发现通过邻近丘脑纤维电刺激丘脑下感觉白质后部可以使震颤强度减轻，猜想激活小脑-丘脑-皮质电化学通路对抑制震颤具有重要作用[10,28]。Kinoshita等[30]对伴有RET的患者采用加速度测量和运动相关皮质诱发电位结合的方法同样发现：该通路若处于激活状态可使震颤发生的阈电位上调，从而能够将潜伏期最大限度地延长至48 s，而患者通过随意运动变换姿势恰巧可完成对该通路的激活过程，具体原因一方面为随意运动增加了小脑-丘脑-皮质环路的神经兴奋性，同时输入的'感觉信号'通过高频更快的电突触传递抢先于原来通过化学突触传递的'震颤信号'到达皮质，皮质随即发出上调震颤阈电位的指令以抑制震颤的发生；另一方面是患者摆姿势体位时本体感觉的输入在回路中产生一种电流信号的'生理性混响效应'，该效应可导致基底神经节对多巴胺依赖性暂时下降，此时帕金森病患者体内极少的多巴胺含量可短暂地维持基底节的正常活动，从而一过性地中止震颤并形成一段潜伏期，待多巴胺耗尽震颤随即再次出现[11]。更早的一项研究中，研究者对震颤强度较弱的帕金森病患者死亡后进行尸检发现：该部分患者沉积于小脑蚓部的某些可产生激活效应的代谢物含量均较高，部分印证了上述观点[31]。 三、治疗与预后 鉴于RET的上述相关机制，一些学者尝试采用新的策略去延长潜伏期，通过降低震颤发生的频次以改善患者日常生活质量。目前已经证实DBS刺激丘脑底核可以激活黑质、苍白球、小脑和丘脑各核团及之间神经环路从而延长潜伏期，降低患者震颤时间的百分比，对小脑齿状核的连续电刺激同样有类似的效果[32]。在药物治疗方面目前仍局限于补充多巴胺治疗，一项研究结果显示添加100 mg/d的唑尼沙胺可延长潜伏期，其机制可能为激活单胺氧化酶抑制系统和T型钙通道并抑制细胞质内神经毒素醌的释放，结论虽有待验证但却为今后研究RET更深的病理机制和治疗药物提供了广泛的思路[33]。 多项研究结果显示RET与帕金森病的其他运动症状及病情的进展转归存在一定关联。Belvisi等[34]观察了210例帕金森病患者，发现伴有RET的患者其运动迟缓和轴性肌张力障碍较不伴RET的患者轻。Mailankody等[35]回顾性研究了63例帕金森病患者，发现存在RET的患者其病程进展较为缓慢，出现运动并发症的时间较晚。这些证据表明存在RET的患者后期可呈现出较高的生活质量，所以有学者提出猜想：RET可以提示患者属于，帕金森病中一个相对良性的亚型，而相反的是，伴有姿势性震颤则提示着较差转归，同时多项试验[36,37]结果显示，RET的震颤幅度与帕金森病的严重程度及Hoehn-Yahr分期呈负相关，也支持了上述观点。以上研究扩宽了帕金森病病情评估的思路，而伴RET的患者是否有更良好的预后，需要今后更大样本的临床研究来阐明。
四、结语 越来越多的研究证据证明了RET在帕金森病诊治中的重要地位，其不仅作为一种特殊的震颤类型扩大了帕金森病运动症状学的范围，同时也具有简便、易测、无创伤等多种独特优势，所以将RET作为研究、诊断、鉴别诊断帕金森病的临床依据具有一定的潜能。然而由于目前仍缺少系统性、大样本、随机双盲的临床试验证据支持，RET与帕金森病的一些关联机制仍存在争议。今后对RET的研究有必要将病理生理学及影像学与电生理技术相结合进行更深入的探讨，为帕金森病的病因、发病机制及疾病的修饰治疗提供新的依据。
参考文献略
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