关注中枢性卒中后疼痛

卒中后疼痛非常常见，在急性和亚急性期发病率达 14%~43%，原因各异。其中，中枢性卒中后疼痛 (central post-stroke pain，CPSP) 是与卒中病灶直接相关的神经病理性疼痛(neuropathic pain，NeP)，往往持续时间长，疼痛剧烈或疼痛性质难以言述，严重影响患者生活质量和社会功能，甚至导致患者自杀。

临床医师普遍对其认识和重视不足，患病率被严重低估。作为 NeP 的一种类型，CPSP 的发病机制不清，其诊断和治疗也十分具有挑战性。因此，CPSP 是一个非常值得基础和临床神经病学领域共同关注的问题。

一、CPSP 的概念演变

中枢性疼痛的概念最早由 Edinger 于 1891 年提出。1906 年 Dejerine 和 Roussy 曾对卒中后中枢性疼痛进行详细描述。后续研究表明，中枢性疼痛可由脊髓丘脑和丘脑皮质通路上任何部位病变引起，并非局限于丘脑病变。

目前，CPSP 这个术语更倾向用于卒中后的 NeP。CPSP 原先被定义为“在没有其他明显的疼痛伤害、精神因素、周围神经损伤的情况下出现的，在与脑血管病灶一致的受累躯体部分，出现以疼痛和感觉异常为特征的一种 NeP 综合征”。而基于最新提出的 NeP 定义，CPSP 现被认为是“中枢神经系统体感通路上的脑血管性病灶的直接后果所导致的疼痛”。

二、CPSP 的流行病学

各种脑部疾病均可发生中枢性疼痛，脑卒中是其中最重要病因，占 90% 以上。CPSP 的流行病学资料不多，已有一些研究表明，卒中患者的 CPSP 患病率 1%~12%。数据差异较大可能与调查人群的异质性、诊断标准及研究设计差异、评估时机不同有关。

研究表明，CPSP 的发生与年龄、性别、病灶侧并无显著相关，而与病灶部位有关。延髓外侧或丘脑腹后部卒中患者疼痛发生率较高。63 例延髓外侧梗死的患者中，16 例 (25%) 发生 CPSP。而在 39 例丘脑卒中患者中，卒中后 1 年内有 7 例 (18%) 发生 CPSP。CPSP 的发生与感觉障碍相关，伴有感觉障碍的卒中患者中，CPSP 患病率高达 18%。因此，CPSP 并不少见。感觉障碍（包括疼痛）的症状和体征检查是卒中后随访的重要部分，在老年或失语的人群更应重视。

三、CPSP 的病理生理

脊髓—丘脑—皮质通路在机体生理条件下传递内感受性信患，参与体温、内环境平衡和内脏疼痛的调节。传入信息经过脑干核和丘脑背内侧核到达扣带前回，和其他边缘系统共同调节机体的情感状态。传入信息还经过丘脑腹内侧核到达岛叶皮质，岛叶皮质同时对脑干核团起负反馈调节作用。这些连接的破坏在中枢性疼痛的发生中起重要作用。

几种神经结构如脊髓—丘脑—皮质通路、内侧—丘系—皮质通路、丘脑和大脑皮质均被认为在 CPSP 的发病中起作用。近期研究表明脊髓—丘脑—皮质通路的损伤可能是 CPSP 发生的必要条件。

尽管目前已提出中枢脱抑制、刺激的失衡和中枢敏化理论，但 CPSP 的病理生理并未完全阐明。已经在皮质、丘脑和脊髓水平观察到降低的γ一氨基丁酸能抑制。在 CPSP 患者中，微电极记录显示在外侧和内侧丘脑核区传入区域有异常的自发性电活动。丘脑白发异常放电导致丘脑活动的整体降低，得到正电子发射型计算机断层显像和单光子发射型计算机断层成像研究证实。

动物实验表明 N- 甲基 -D- 天冬氨酸和钠离子通道涉及中枢敏化和中枢疼痛。氨基酸能系统的功能紊乱也与 CPSP 的发生有关。

事实上，丘脑神经元电活动从节律性簇状发放到单个棘样放电的转换涉及丘脑神经元的 5- 羟色胺能、肾上腺能和胆碱能的输入。起源于蓝斑的去甲肾上腺素能和背缝神经核的 5- 羟色胺能通路通过作用于网状核和中继核介导丘脑神经元电活动簇状发放。阿米替林和度洛西丁可能通过相关机制起作用。

四、CPSP 的临床特征及诊断

CPSP 起病方式、疼痛性质及强度个体之间差异很大。患者常逐渐起病，疼痛可在卒中发作同时或迟至数年出现，于卒中后 6 个月内发生最多见。疼痛常局限于卒中累及的躯干或肢体同侧的感觉障碍区域。疼痛范围较大（偏身或偏侧肢体）或仅为感觉障碍区的一部分，以远端（如手部、足部）多见。如果主要累及前胸部，可表现出与心肌缺血相似的症状，要注意鉴别。有些患者即使没有感觉障碍也可出现 CPSP。

CPSP 的疼痛特征与其他中枢和周围 NeP 综合征相似，包括自发性疼痛和诱发性疼痛。自发性疼痛最常见（占 CPSP 患者 85% 以上），可表现为持续性疼痛（烧灼样、酸麻感、蚁爬感、针刺样、冰冻样、压榨样或性质难以描述）或间歇性疼痛（撕裂样、闪电样等）。35%~51% 的 CPSP 患者有诱发性疼痛，可以被机械或温度刺激 (尤其是冷刺激) 诱发，如与衣物或床单接触、风吹、低温均可诱发异常疼痛。几种性质的疼痛可以同时存在。疼痛大多为中等强度(3~6 分)，常因内部或外部的刺激加重（如心理应激、受冷），也可因休息娱乐减轻。

大多数患者在疼痛区域出现感觉减退，可同时存在痛觉超敏（非致痛性刺激导致的疼痛）、感觉倒错（对某种刺激的感觉错误）。阴性、阳性症状共存是 CPSP 及其他 NeP 的特征性表现。

明确诊断 CPSP 需要详细的临床评估及辅助检查。CPSP 的性质难以描述，卒中患者常合并认知、言语、情感障碍，可导致 CPSP 遗漏或延误诊断；CPSP 常与卒中后其他形式的疼痛同时存在，也使诊断变得更为复杂。

Klit 和他的合作者推荐 CPSP 的诊断标准：

(1) 疼痛位于与中枢神经系统病灶相符的受累躯体部位；

(2) 有卒中病史，疼痛在卒中发作时或卒中后发生；

(3) 临床检查发现有与病灶相符的感觉障碍体征；

(4) 神经影像显示相关血管性病灶；

(5) 排除其他可能的疼痛原因。

五、CPSP 的药物治疗

CPSP 是 NeP 的一种类型，治疗通常比较棘手，完全缓解非常困难。药物治疗仅是 CPSP 综合治疗的一部分。目前的临床数据显示中枢性 NeP 的治疗较周围 NeP 更缺乏疗效。

多项 NeP 治疗指南推荐的药物包括抗癫痫药物、抗抑郁药物、阿片类药物、非甾体类抗炎药 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 以及局部用药。针对 CPSP 的治疗尚缺乏大规模设计良好的临床试验，使得目前的治疗主要基于“非对照研究、临床经验和专家观点”。

目前，不推荐NSAIDs 如布洛芬、阿司匹林和环氧化酶 -2 抑制剂用于 CPSP 的治疗，抗抑郁药阿米替林、选择性 5- 羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI) 和抗癫痫药加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪可作为一线治疗，巴氯芬和选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI) 可作为二线治疗，对难治性患者，阿片类药物如吗啡或左啡诺可以应用，尽管尚无大规模的研究证实它们对 CPSP 的疗效。局部麻醉剂如利多卡因、N- 甲基天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮、大麻酚类以及肉毒毒素 A 并不被推荐。

普瑞巴林是一种新型的突触前膜电压依赖性钙通道阻断剂，能减少神经递质释放，并通过多种途径影响中枢敏化过程。它的疗效与安全性在周围 NeP 和脊髓损伤导致的中枢 NeP 中得到证实。

笔者曾在一项小样本开放研究中观察普瑞巴林对难治性 NeP 的疗效，其中 CPSP 占 15.9%，发现每日 150~300 mg 普瑞巴林能降低各种病因导致的难治性 NeP 的疼痛评分以及伴随的睡眠及情绪障碍。作为 2010 年版英国卓越临床研究院 NeP 药物治疗指南中惟一被推荐用于中枢和外周 NeP 治疗的药物，普瑞巴林在 CPSP 的治疗中显示良好前景。

在治疗 CPSP 之前，要特别注意以下几点：

(1) 应对患者进行全面评估以证实 CPSP 的诊断，因为 CPSP 与其他疼痛的治疗策略不同；

(2) 应对患者进行宣教，使患者认识到 CPSP 的难治性，治疗目的是减轻疼痛症状而非完全缓解；

(3) 应告知患者应用抗抑郁或抗惊厥药物是用于改善疼痛，并非因精神问题或癫痫；

(4) 应同时评定患者的情绪、睡眠状况，选择药物或行为治疗处理共病的情绪、睡眠问题可使治疗效应最大化。

人需有所执

方能有所成