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帕金森病的主要病理改变是黑质-纹状体多巴胺能通路变性。黑质多巴胺能神经元通过黑质-纹状体通路将多巴胺输送到纹状体，参与基底节的运动调节。 基底节是大脑皮质下的一组灰质核团，由纹状体（壳核、尾状核）、苍白球、丘脑底核和黑质组成。在人、猴等高等动物，基底节对运动功能的调节主要是通过与大脑皮质-基底节-丘脑-大脑皮质环路的联系而实现。 在这一环路中，纹状体（尾状核、壳核）接受大脑感觉运动皮质的投射纤维（即传入纤维），其传出纤维经直接通路和间接通路抵达基底节传出纤维的发出单位——内侧苍白球/黑质网状部（Gpi/SNr）。 直接通路由大脑皮质--纹状体--苍白球内侧部/黑质网状部（Gpi/SNr）复合体--丘脑腹外侧核--大脑皮质组成。 间接通路由大脑皮质--纹状体--苍白球外侧部--底丘脑核--苍白球内侧部/黑质网状部（Gpi/SNr）复合体--丘脑腹外侧核--大脑皮质组成。 简单来说，两条通路是这样的：大脑运动皮质→纹状体→直接通路/间接通路→基底节传出纤维（Gpi/SNr）→丘脑腹外侧核→大脑皮质 两条运动通路之间神经递质主要为谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸(GABA),Glu为兴奋性神经递质，GABA为抑制性神经递质。基底节正常环路及神经递质投射见图1。 图1 正常的运动环路。绿色代表兴奋、红色代表抑制 直接通路对Gpi/SNr的综合作用为抑制，间接通路对Gpi/SNr的综合作用为兴奋 可汗学院有个讲基底节环路的视频，讲者把丘脑比喻成一只活泼的小狗，小狗（丘脑）兴奋时，激活运动皮质，引起运动。而Gpi/SNr就是小狗的绳子，可以调节小狗的兴奋程度。Gpi/SNr兴奋时（绳子拉紧），丘脑（小狗）兴奋性降低，运动减少；反之亦然。 直接通路起到放松绳子的作用（抑制Gpi/SNr），易化运动；间接通路起到拉紧绳子的作用（兴奋Gpi/SNr），抑制运动。 图2 黑质致密部（SNc，Nigra compacta）发出的多巴胺能纤维投射到纹状体，进一步协调控制基底节运动环路（可以理解为调节运动的控制器）。在直接通路中，多巴胺与纹状体上的D1受体结合，激活直接通路（进一步放松绳子）；在间接通路中，多巴胺与纹状体上的D2受体结合，抑制间接通路（协调绳子不要拉得太紧，一样是放松绳子）。简化来说，就是黑质致密部释放多巴胺，放松绳子（通过直接、间接环路都起到抑制Gpi/SNr的作用，兴奋丘脑），引起运动。见图3。 图3 由上面的原理，我们可以知道，在帕金森患者中，黑质-纹状体多巴胺能减少，引起直接通路抑制、间接通路兴奋，最终引起绳子越拉越紧（丘脑抑制），从而引起少动、强直等运动减少的症状。见图4。 图4 帕金森病患者的异常运动环路 虚框/虚线表示黑质致密部多巴胺释放减少。 箭头变细提示功能减弱、箭头变粗提示功能增强。 大家可以看到，在图4中直接通路对Gpi/SNr的抑制作用减弱（红色箭头变细），间接通路对Gpi/SNr的兴奋作用增强（绿色箭头变粗），Gpi/SNr对丘脑（VA/VL）的抑制作用增强（绳子拉紧），运动减少。 在动物和人体中，Gpi或STN的毁损确实可以减轻运动迟缓的症状，这也为上面提到的运动环路模型提供支持的证据。具体机理见图5。 简单理解就是Gpi毁损就是剪断丘脑小狗的绳子，STN毁损就是砍掉拉着绳子的手，从而达到放松绳子，增加运动的作用。 Gpi和STN也是目前帕金森病患者行DBS手术常用的两个作用靶点。 图5 应该注意的是，这个基底节运动环路模型并不完美，真正帕金森病相关的基底节运动环路的改变比这个模型更加复杂，需要更多的研究与发现才能对其进行进一步的改进与修正。 可汗学院有几个专门讲帕金森环路的小视频，简短又通俗易懂，大家如果有兴趣，可以上去看看（具体链接见参考文献4）。
参考文献： 1. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 23;3:17013. 2. Lang AE, Lozano AM. Parkinson's disease. Second of two parts. N Engl J Med. 1998 Oct 15;339(16):1130-43. Review. 3. 吴江、贾建平等主编。神经病学，第三版。北京：人民卫生出版社，2015。 4. https://www./test-prep/nclex-rn/rn-nervous-system-diseases#rn-parkinsons-disease |
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