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美东时间12月1日，万春医药发布企业公告，普那布林上市申请遭FDA拒绝。 FDA的完全回复函（CRL）给予的解释为：普那布林联合培非格司亭治疗化疗后中性粒细胞减少，单一注册试验(106研究3期临床试验)的结果不足以证明疗效，需要进行第二次3期临床试验。不能批准普那布林在美国上市。  受此消息影响，万春医药股价大跌61.39%，市值仅剩下1.93亿美金，股价创下上市以来新低。 “暴雷”早有预警？ 事实上对于普那布林“暴雷”，或许在万春医药多次披露数据中仍能寻找到蛛丝马迹。 美国做空报告中表示，万春医药临床试验管理存在一定的问题，试验数据披露多次前后不一致。支持万春医药普那布林的 CIN 新药申请 (NDA) 的试验在协议和终点方面经历了多次突然变化。 如，公开资料显示，万春医药于2017年启动了CIN的两项2/3期临床试验：研究105（PROTECTIVE-1）和研究106（PROTECTIVE-2）。研究106的第3阶段部分构成了公司NDA的基础。 引人注意的是普那布林的105研究2期临床试验最初是双盲对照，但是在前六名患者入组后改为了开放标签。
另外值得注意的是在2018年的ASCO 会议上，海报中的功效数字也发生了变化，ASCO-SITC上20mg 普那布林和 Neulasta 组的 DSN为 0.38 和 0.14，而ASCO 会议上的DSN 更接近于 0.51 和 0.54。且在2018 年12 月美国血液学会 (ASH) 会议上，此组数据再次发生了变化均为 0.5，不过这也可能是四舍五入的结果... 此外，这些试验包括极少数来自美国的患者，并且 NDA 所依据的第 3 期注册试验没有包含美国参与者，而主要来自于乌克兰和中国。 另外，值得注意的是万春医药在披露普那布林在NSCLC临床3 期试验主要终点时，未披露实际值与中位OS值，仅共享了平均值和对数等级OS 显着性，而中位数是肿瘤学试验中的标准描述性统计量，因为它可以减轻异常值的影响。平均 OS 几乎不符合统计显着性，并且万春医药风险比(HR)比 ASCO 定义的水平差。 不过当前尚无预防CIN的类似普那布林作用机制的产品进入临床阶段。而CIN 是一种化疗的毁灭性副作用，作为一款鸟嘌呤核苷酸交换因子激活剂，普那布林有望改变这一治疗现状。 万春医药联合创始人、首席执行官兼主席黄岚博士就表示，普那布林与 G-CSF 联合使用具有提高 CIN 治疗标准的巨大潜力，CIN 是一种化疗的毁灭性副作用。其公司仍对普那布林有信心，并计划要求与 FDA 举行会议，考虑未来可能的 CIN 临床途径，其中可能包括第二项研究。 万春是一家处于临床阶段的全球性生物技术公司，成立于2010年，普那布林是其成立后的首款在研产品，是其核心产品，同时也是其首个申报上市的产品。 万春医药研发管线  中国会率先批准吗？ 值得提及的是，2020年9月，中国NMPA和美国FDA已分别授予普那布林在CIN治疗领域的“突破性治疗品种”和“突破性疗法认定”。 今年3月，万春医药除向FDA提交了普那布林的NDA外，随后同步在中国NMPA申报NDA,适应症为：与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子联合应用，适用于成年非髓性恶性肿瘤患者化疗导致的中性粒细胞减少症。并于今年5月12日纳入优先审评审批序列。  此外，8月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌2/3线患者（EGFR野生型）的全球III期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于 2022 年上半年提交该项适应症的 NDA 申请。 此次美国FDA认为普那布林一个三期注册临床不能充分证明治疗获益，拒绝该产品的上市。那么，根据披露的数据，四分之三的患者临床数据来源于中国，现该药品在国内已纳入优先审评，在美国FDA失蹄，能否在国内率先获批上市？拭目以待。 最后不得不提的是，今年8月，恒瑞医药与万春医药达成合作协议，将支付不超过13亿元首付款加里程碑款引进普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，并以1亿人民币认购万春药业子公司万春布林的股份。 今日恒瑞医药披露，公司已向大连万春支付2亿元人民币首付款，尚未开展任何关于普那布林的临床研究。关于《增资入股协议》所约定的1亿元人民币股权投资，公司尚未缴款，股权也未交割。猜想，如果NMPA也不批准普那布林上市，恒瑞医药BD是否会打水漂？ 思考 事实上从FDA拒绝普那布林上市可以反映出全球一体化的些许临床试验问题，中美疾病图谱存在很大差异，生在中国和以中国标准的临床路径对标思路的全球化临床试验该如何提高FDA认同率？研发和商业化是不是一开始就是要地区局部化，考虑当地的需求刚性？ 此外，另外一个值得思考的问题是，存在与普那布林类似情况的国内临床研究不在少数，此次FDA拒绝批准万春医药普那布林上市是否会引发蝴蝶效应？欢迎留言讨论~ 文献资料： 1. 万春医药：不良的试验行为和缺乏透明度造成了巨大的下行风险 2. 企业公告等公开资料 |
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