a主要终点；b次要终点；**译者注：原文为hospital-free days，经查hospital-free days定义为：We define HFDs as all days alive that are spent outside of an acute care hospital，long-term acute-care hospital(LTACH) or in an emergency department(ED) including cays spent wholly or in part under“observation'status. All other days including days spent in a long- or short stay nursing facility，inpatient hospice facility，or rehabilitation facility count as hospital-free，as would all days at home，including those with home-based medical services.根据本文的上下文这里翻译成“非急诊天数”β受体激动剂炎症、肺泡上皮-毛细血管内皮功能障碍和液体清除功能障碍的最终结果是肺泡腔充满液体，进而形成肺水肿。β-激动剂可促进肺泡液清除，已被用于ARDS的治疗药物。它们的作用机制可能是通过肺泡Ⅱ型细胞顶端阿米洛利敏感的钠通道从肺泡腔向外转运钠，然后通过基底外侧钠钾-ATP酶泵排出。此外，β-受体激动剂可能会降低肺泡血管通透性。尽管沙丁胺醇存在理论上的优势，但在一项多中心随机对照试验中，在282名ARDS患者中，沙丁胺醇雾化吸入与安慰剂组相比，65名接受治疗的患者ICU天数明显增加，但死亡率和机械通气天数没有显著差异。随后对236名患者进行的随机对照试验评估了静脉注射沙丁胺醇对ARDS患者的影响，发现治疗耐受性差，且与死亡率增加有关(34%:23%；RR 1.47；95%可信区间 1.03-2.08)。因此应避免对已确诊的ARDS患者使用β-受体激动剂进行常规治疗，因为这可能与伤害有关。然而，β-受体激动剂与皮质类固醇的联合使用可能在防止高危患者发展为ARDS方面起到一定作用。在一项初步研究中，61名存在至少1个危险因素且肺损伤预防评分为4分或更高的有发展为ARDS风险的患者，被随机分成安慰剂组或吸入布地奈德和福莫特罗组。那些随机接受干预治疗的患者，根据 s/f 比例，显示出氧合状况的改善。其他试验正在进行中，包括肺炎呼吸衰竭(AR-REST)试验，该试验检查吸入β-受体激动剂和皮质类固醇是否可以预防低氧血症和肺炎患者的急性呼吸衰竭(NCT04193878)。 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，他汀类药物不仅抑制肝脏胆固醇的合成，而且还抑制多个下游信号分子的产生，这可能是其抗炎作用的原因。在小鼠和人类模型中，他汀类药物减少了炎症和肺损伤，提示它们在ARDS中可能发挥作用。然而，瑞舒伐他汀和辛伐他汀都已在多中心、双盲、随机对照研究中进行了评估，两种药物均未能降低死亡率或机械通气天数。然而，对辛伐他汀研究的二次分析确实表明，在低炎症和高炎症表型患者中，辛伐他汀的反应存在差异，这表明辛伐他汀对高炎症ARDS表型患者的亚群可能有益，需要在随机对照研究中对这些结果进行前瞻性确认。 间充质干细胞临床研究表明，人骨髓间充质基质细胞(MSCs)可能具有减轻炎症、促进肺损伤消退、改善细菌清除的能力，因此有望用于ARDS的治疗。在小鼠肺损伤模型和人肺离体实验中，已经发现间充质干细胞可以改善死亡率。在这些发现的基础上，进行了评估骨髓间充质干细胞在中至重度ARDS患者中应用的初步研究，这些研究证明骨髓间充质干细胞安全且耐受性良好。此外，对30名中至重度急性呼吸窘迫综合征患者使用骨髓来源的骨髓间充质干细胞进行评估的MUST-ARDS试验的初步结果报告表明，骨髓间充质干细胞的使用可能与降低死亡率、增加非机械通气天数和非重症监护室的天数有关。然而，这项研究的主要终点是安全性，它没有把握度评估这些次要终点。虽然这份初步报告很有前景，但还需要进一步的研究来确定MSCs的疗效，多个临床研究正在进行中(NCT02444455, NCT03608592, NCT03042143, NCT04367077)。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在表面活性物质清除、肺先天免疫、肺泡上皮细胞生长和存活等方面发挥重要作用。在动物模型中，已经发现它可能通过限制上皮细胞损伤来预防高氧诱导的肺损伤。ARDS患者支气管肺泡灌洗液中GM-CSF浓度升高也可能与生存率增加相关。目前尚不清楚其作为治疗药物的作用。在一项对130名ARDS患者静脉注射GM-CSF的随机、双盲、安慰剂对照试验中，有降低死亡率和增加无器官衰竭天数的趋势，但这些差异无统计学意义。一项关于吸入GM-CSF的小规模研究表明，使用GM-CSF可能改善氧合和疾病严重程度；这些发现正在一项多中心研究中进一步评估(NCT02595060)。 挑战与展望尚未明确发现单一的药物治疗对ARDS是有益的，潜在的原因是多方面的。ARDS的发病机制复杂，涉及多种损伤机制，可能导致针对单一介质的干预无效。该综合征也有很大的异质性--存在多种病因，严重程度也各不相同。甚至ARDS的管理中也存在差异，这给任何单一疗法的评估带来了挑战。鉴于这些问题，人们对ARDS治疗的个性化治疗越来越感兴趣。许多策略已经被用于获得ARDS的同质亚组，包括基于生理、病因、生物标志物或基因表达的分类。识别不同的亚组可能增加与特定干预相关的应答或不良预后的可能性，并且因此为改善ARDS的临床治疗研究的患者选择提供了机会。例如，通过使用潜在类别分析检查临床和生物学数据，已经确定了具有不同炎症水平的ARDS亚表型。这些亚型表现出不同的临床预后和对特定的支持和药物治疗的不同反应。虽然有希望靶向治疗ARDS的亚表型，但另一个挑战在于能否在床边快速识别这些亚表型。在个性化的靶向治疗能够以有意义的方式进行评估之前，必须首先开发识别这些亚表型的方法。此外，COVID-19大流行带动了大量临床研究，包括涉及类固醇和免疫调节疗法的研究，如IL-1抑制剂、抗IL -6受体单克隆抗体和干扰素。迄今为止，除了地塞米松外，没有任何一种药物在covid -19相关的急性呼吸窘迫综合征中显示出明显的益处。然而，许多研究仍在进行中，它们对ARDS治疗的影响仍有待观察。 总结尽管一些药物干预与替代终点的改善有关，但尚未证明药物干预明确对ARDS死亡率有益。越来越多的证据表明皮质类固醇可能有益。此外，维生素C、间充质干细胞和 GM-CSF 等许多探索性疗法可能很有前景，但还需要进一步研究。 临床治疗要点
① 因为ARDS尚无确定的药物治疗方法，其治疗的基础仍然是肺保护性通气。② 目前，治疗ARDS最有前景的药物是皮质类固醇。然而，给药的时机很重要，因为只有在ARDS早期给药时才能看到益处。在ARDS发病后7天或更长时间开始类固醇治疗无益。③ 虽然对生存率没有影响，但神经肌肉阻滞剂对特定的中至重度急性ARDS患者有益。④ 鉴于缺乏证据，目前不能推荐任何其他药物干预，尽管对大剂量维生素C、骨髓间充质干细胞和其他潜在疗法的研究仍在进行中。
来源：Crit Care Clin 37 (2021) 877–893https:///10.1016/j.ccc.2021.05.009
