肾癌骨转移专家共识（2020版）

妙音禅韵 2021-12-07

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肾癌骨转移专家共识编写组

通信作者：周芳坚，中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心泌尿外科，广州 510060， Email：zhoufj@sysucc.org.cn

引用格式：

肾癌骨转移专家共识编写组. 肾癌骨转移专家共识（2020版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(7):537-542. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200401-00292.

【摘要】

骨转移为肾癌第2常见的转移部位，约35%～40%的转移性肾癌合并骨转移。可致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（SRE），严重影响患者的生活质量。肾癌骨转移单纯药物治疗疗效有限，预后不佳，需采用多学科综合治疗模式，制定个体化的综合治疗方案，以减少或延缓SRE的发生，维持患者较好的生存质量，延长疾病控制和生存时间。为提高中国肾癌骨转移患者的规范化诊疗，恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家组制定了肾癌骨转移专家共识（2020版）。

【主题词】

肾肿瘤；骨肿瘤；肿瘤转移

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20200401-00292

约35%～40%转移性肾癌合并骨转移，多为溶骨性改变。常见转移部位有脊椎、骨盆和股骨近端，可致疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等骨相关事件（skeletal related event， SRE），严重影响患者的生存质量和生存时间。肾癌出现骨转移后平均生存时间为12～28个月，发生SRE后预期生存时间为10个月左右。

肾癌骨转移应经多学科诊疗团队（multi-disciplinary team, MDT）综合诊疗，经泌尿外科、骨科、放疗科、介入科、影像科和病理科等学科专家联合制定个体化治疗方案，以减轻症状、维持较好生存质量、延缓SRE发生，甚至延长患者的生存时间。

一

临床表现

肾癌骨转移发生SRE的比例高达72%～85%。肾癌骨转移最常见表现是疼痛，20%出现病理性骨折，28%出现脊髓压迫症状。脊椎转移可压迫神经根引起放射性剧烈疼痛，严重压迫脊髓可致截瘫。广泛骨转移可出现乏力、消瘦、贫血和低热等全身症状。骨转移症状如不能得到有效控制，可引起患者痛苦、焦虑、抑郁、失望和孤独等心理问题，严重影响生存质量。

二

诊断

早期诊断和治疗可减少或预防SRE发生。80%肾癌骨转移为溶骨性改变，表现为正常骨结构破坏。有以下症状应怀疑骨转移：（1）骨痛或骨折；（2）脊髓或神经受压症状；（3）血碱性磷酸酶升高；（4）高钙血症；（5）高血红蛋白。肾癌骨转移主要依据病史、症状、体征和影像学检查进行临床诊断，仅在临床诊断有疑问时才行活检。

1. 影像学诊断：肾癌骨转移好发于中轴骨和长骨骨端，可单发或多发。影像学上多表现为膨胀性、溶骨性骨质破坏,早期侵犯骨髓组织，随病程进展，破坏骨小梁、骨皮质，并在周围形成软组织肿块；发生于脊柱者可见椎体破坏、变扁,椎弓根破坏，椎旁软组织肿块形成，侵犯至椎管内则压迫脊髓。

核素骨扫描是首选筛查方法，但灵敏度仅为50%左右，增强CT扫描敏感性高，可发现骨质破坏和周围软组织影。MRI对骨髓中肿瘤组织及其周围水肿非常敏感,灵敏度和特异度高达93%，能发现尚未引起明显骨质破坏的转移灶和周围软组织影，怀疑脊椎转移时首选MRI。正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography， PET-CT）可提供全身骨骼受累情况，还可断层扫描显示骨质破坏情况，但价格昂贵，常规18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose, 18F-FDG)PET-CT对肾癌骨转移敏感性不高（63.6%左右），Hybrid 18F-FDG PET-CT和18F-NaF PET-CT可提高肾癌转移的诊断率，但目前仅少数医院开展。骨转移筛查和诊断首选ECT和增强CT，需对怀疑骨转移部位增加CT骨窗增强扫描，以进一步明确诊断。增强MRI主要用于早期转移或软组织病变的检查，有条件的医院可选用PET-CT检查。

2. 骨活组织检查：病理学是诊断肾癌骨转移的金标准。如肾癌病理已确诊，多发骨转移一般不需穿刺活检；在局限性或早期肾癌患者出现孤立性骨破坏病灶，临床诊断肾癌骨转移有疑问时，应行骨活检确诊，脊柱和骨盆骨转移病灶一般采用CT引导下穿刺活检，四肢长骨和骨端的转移病灶可选择在C型臂引导下穿刺活检。

三

治疗

（一）治疗原则

治疗目标是改善或缓解症状，预防或处理SRE，改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。在全身系统治疗如抗血管生成靶向药物、免疫治疗药物、双磷酸盐类和地诺单抗等治疗的基础上，给予局部干预，如手术或放疗，常需泌尿外科、骨科、放疗科和内科等多学科专家协作。

肾癌骨转移诊疗流程见图1。对一般状态良好的寡转移可考虑局部根治性治疗。若患者多发骨转移、无症状、经MDT骨科专家评估转移骨机械稳定，则以全身治疗为主，主动监测骨转移情况。若MDT骨科专家评估存在病理性骨折风险，即使无症状也应采取积极预防措施。

对有症状的多发骨转移患者，在全身治疗基础上联合局部治疗。对多发骨转移合并内脏转移者，以全身治疗为主，必要时加用局部治疗减轻症状。局部治疗方式的选择应以无创或微创为主，以尽量不中断全身治疗为原则。

（二）系统性药物治疗

1. 抗血管生成靶向药物治疗：肾癌骨转移一线治疗可选用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI），如卡博替尼、舒尼替尼和培唑帕尼。在CABOSUN研究中，卡博替尼一线治疗的无进展生存时间（progression free survival, PFS）为8.6个月，舒尼替尼为5.3个月；在METEOR研究中，卡博替尼与依维莫司一线治疗肾癌骨转移比较，PFS分别为7.4和2.7个月，总生存时间（overall survival, OS）分别为20和12.1个月，卡博替尼可延长患者的PFS和OS。在PRINCIPAL研究中，真实世界数据显示，培唑帕尼一线治疗肾癌骨转移的PFS为8.5个月，OS为20.9个月。

2. 免疫治疗：Ⅲ期随机对照临床研究（CheckMate 025和CheckMate 214）显示，程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1, PD-1）抑制剂纳武单抗（Nivolumab）可延长肾癌骨转移患者的生存时间。CheckMate 025研究针对骨转移患者的亚组中，纳武单抗治疗的客观缓解率为25%，中位生存时间（medium overall survival, mOS）为18.5个月，依维莫司客观缓解率为5%，mOS为13.8个月。

3. 双膦酸盐和地诺单抗治疗：有研究表明，唑来膦酸可降低SRE的发生率和延缓SRE的发生时间。唑来膦酸同时通过增强caspase-3介导的细胞凋亡，增加放射敏感性而提高放疗效果。不良反应主要有肾功能损害和下颌骨坏死（发生率为1%）。唑来膦酸与靶向药物联合应用时，下颌骨坏死发生率增加至4%～6%。用药期间应避免牙龈炎症和有创牙科操作，肌酐清除率＜30 ml/min者禁用。

与唑来膦酸比较，地诺单抗肾脏不良反应低，可用于肾功能不全患者或可能造成肾损伤的治疗方案。严重不良反应有低钙血症和下颌骨坏死，用药前和用药期间应定期检查口腔，且应避免有创牙科操作。

4. 局部治疗：局部治疗包括原发病灶的切除和转移瘤的治疗。对于国际转移性肾细胞癌联合数据库预后评分模型评分为中危（1～2个危险因素）、体能状况较好和转移瘤负荷低的年轻患者，可考虑行减瘤性肾切除。转移瘤的治疗方式包括手术、放疗和消融等，主要目的为缓解或消除疼痛和预防病理性骨折而改善生活质量，部分患者可能会延长生存时间。局部治疗前应根据转移部位和症状，充分评估骨骼稳定性、脊髓压迫程度、术后神经功能恢复的可能性和对手术的耐受性，综合考虑慎重选择单纯放疗、手术或两者联合。对骨骼稳定性差或脊髓压迫严重、手术减压后功能可望恢复者，如评估患者手术耐受良好，应先手术治疗，术后切口愈合后再加用放疗，其他情况应首选无创的立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）。

（1）放射治疗：传统观念认为，肾癌对于放疗不敏感，常规分割放疗对于肾癌疗效有限。SBRT分割次数少，单次剂量高，疗效显著优于常规分割放疗。SBRT治疗1～4周后骨痛明显缓解，疼痛控制率为52%～89%，1～3年局部控制率可达80%～90%。常规分割放疗通常4周后起效，疼痛控制率为36%，1年局部控制率仅25%～45%。骨转移部位与剂量限制性器官之间的距离是影响SBRT疗效和安全的关键因素。

在严格质控条件下，SBRT治疗后发生≥3度严重不良反应率仅0～7%。随着SBRT剂量提升，在局控率和生存改善的同时，椎体SBRT治疗后压缩性骨折的概率较常规放疗明显增加（分别为11%～18%和<5%）。因此，椎体SBRT治疗后应进行骨外科评估，对不稳定者酌情推荐骨水泥加固或椎体固定术。

①放疗剂量、分割方案和正常组织剂量限制：肾癌骨转移首选SBRT技术，不具备SBRT条件的单位才酌情考虑常规放疗。常规放疗单次剂量应≥2 Gy，总剂量30～50 Gy/10～25 F。SBRT常用分割方案包括30～45 Gy/5 F、24～30 Gy/3 F和18～25 Gy/1 F等。单次SBRT方案存在增加椎体压缩性骨折的风险，对已有椎体压缩性骨折、溶骨性改变范围大、脊柱畸形和高龄患者，应选择分次SBRT方案。

推荐采用MRI与CT融合技术精确勾画脊髓靶区。SBRT正常组织剂量限制建议参考TG101和RTOG 0631标准。

②放疗与系统药物联合：舒尼替尼可通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞源生长因子，改善肾癌对放疗的敏感性。SBRT可诱导血管内皮细胞凋亡，与TKI联用，达到协同增效。有研究显示，单用TKI局控率为43%，单用SBRT局控率为81%，SBRT联合TKI局控率为96%，且联合应用未增加不良反应。因此，在SBRT治疗过程中，TKI不建议减量或停药。此外，SBRT可促进肿瘤释放多种抗原，诱导肿瘤特异性T辅助细胞的产生，与免疫治疗联合，可能具有协同增益作用。

③放疗疗效评价：症状评价包括止痛效果和脊髓功能恢复评价，影像学评价包括肿瘤消退和骨转移灶再矿化的评价。首次评价在放疗后3个月，此后每3个月评估1次。推荐用美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, MDA)标准评价骨转移灶放疗疗效(表1)。

（2）外科治疗：在靶向治疗和SBRT治疗时代，需要手术切除骨转移灶的情况在不断减少，无骨折的非脊柱转移以及多数脊柱转移不再需手术干预。但对于伴有或即将发生骨折的四肢骨转移和具有以下情况的脊柱转移仍需要手术治疗：①神经或脊髓受压，出现神经受压疼痛或脊髓功能进行性减退；②有或将发生脊柱不稳定；③有非手术治疗无效的严重的顽固性疼痛；④经放疗后肿瘤仍进行性增大；⑤需明确病理诊断。需要强调的是，骨转移瘤手术主要目的是解除神经或脊髓压迫，解决骨折和脊柱不稳定性问题，而非根治肿瘤，因此，术后2～4周内需追加SBRT治疗才能获得理想的肿瘤局控率。

评价脊柱骨转移脊柱机械稳定性常用脊柱肿瘤稳定性评分系统，特异度为80%，灵敏度为95%。评价硬脊膜或脊髓受压的严重程度常用硬膜外脊髓压迫分级系统。而神经学、肿瘤学、脊柱生物力学和全身系统情况评估系统综合了神经功能、肿瘤生物学特性、脊柱稳定性和全身转移情况，给出了脊柱转移瘤的局部治疗决策框架，是目前推荐的脊柱转移瘤评估系统。

脊柱骨转移手术方式有后路椎板切除椎管减压内固定术，前路、后路或前后路联合的椎体切除后骨水泥或人工椎体进行椎体重建和经皮穿刺椎体成形术等。建议术前1周停用全身系统药物治疗，避免影响伤口愈合；对全身状况差、不能耐受大手术和多个椎体同时受累者，可选用后路椎板切除椎管减压内固定术。该手术无法充分显露和切除侧方与前方的肿瘤，还可引起后突畸形，加重神经功能缺损症状，即使术后加用放疗，疗效也不比单纯放疗好，应严格掌握适应证。对全身状态好、预期生存时间较长、单个或相邻两节段的脊柱转移瘤，可行前路、后路或前后路联合手术切除。前后路联合椎体切除、椎管减压内固定加放疗能明显改善症状和延长生存时间。肿瘤切除后可用骨水泥或人工椎体进行椎体重建，以保证脊柱的稳定性。此外，经皮椎体成形术及后凸成形术手术时间短、创伤小、费用低、并发症少（＜10%），尤其适合于多处转移和情况差的患者。对髋臼等部位的溶骨性病变，经皮注射骨水泥填充溶骨性破坏造成的骨缺损，可维持骨骼稳定性，延缓病理性骨折的发生。此外骨水泥注入后在聚合过程中可以释放热量，有杀灭肿瘤细胞的作用。

（3）消融治疗：主要有射频消融和冷冻消融术2种，在影像导航下经皮穿刺消融治疗可减轻疼痛，并控制局部肿瘤。80%～95%的脊柱转移瘤患者消融后疼痛缓解，并发症为0～7%，包括一过性神经根症状、无菌性脑膜炎、血肿、感染和椎体塌陷，后者需骨水泥填充治疗。有研究显示，冷冻消融后局部控制率为81%。由于消融作用半径有限，仅建议用于转移病灶＜3 cm且有症状的肾癌骨转移灶。

（4）骨转移局部治疗方式选择：SBRT准备时间长，起效较手术慢，且无法改善骨骼稳定性，因此，不能单用于有严重脊髓压迫和脊柱不稳定患者。对这类患者应首选手术或介入治疗解除脊髓和神经压迫或增强脊柱稳定性，术后再追加SBRT治疗，其他患者应首选SBRT。SBRT无创、局控率高、不良反应低，对患者全身状况要求低、耐受性好，无需中断系统药物治疗，与系统药物联合协同增效。手术虽能快速缓解症状、保留神经功能、改善骨骼稳定性，但创伤大、对全身情况要求高，围术期需停用TKI治疗，大多数情况术后需追加外放疗。

四

结语

肾癌发生骨转移后尤其是出现SRE后，严重影响患者生存质量和生存时间，经MDT诊疗和全程管理，在全身系统性药物治疗基础上，在合适的时机加用局部治疗（SBRT、手术和消融），可较好改善患者生存质量，甚至延长生存时间。

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）

董培（中山大学肿瘤防治中心泌尿外科）

樊征夫（北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科）

高献书（北京大学第一医院放疗科）

韩辉（中山大学肿瘤防治中心泌尿外科）

何立儒（中山大学肿瘤防治中心放疗科）

李长岭（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科）

刘继彦（四川大学华西医院肿瘤中心生物治疗科）

刘孟忠（中山大学肿瘤防治中心放疗科）