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编译自JAMA，版权归作者所有，转载请注明出处！ 研究方法 数据来源 从开始到2018年5月28日在PubMed，Embase，CENTRAL和ClinicalTrials.gov，搜索包括新型口服抗凝剂、非维生素K拮抗剂口服抗凝剂、直接口服抗凝剂、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、华法林、香豆素、维生素K拮抗剂、阿司匹林、乙酰水杨酸或ASA，以及大出血、致命性出血或颅内出血。搜索仅限于人体临床试验，没有语言限制。 研究选择 3个月或更长时间的随机临床试验，比较使用 NOAC 与使用阿司匹林的结局。 数据提取及综合 两名研究者独立地从符合条件的研究中提取数据，根据Mantel-Haenszel方法计算固定效应模型估计值。 主要成果和措施 使用95％CI的优势比（OR）作为NOAC对比阿司匹林与颅内出血风险的关联，在数据收集过程中，制定NOACs比阿司匹林更高的颅内出血风险的假设。 结果 主要分析包括5项随机临床试验（见Table1），将1种或更多种NOAC与阿司匹林进行比较，其中39398名患者入选。 综合固定效应模型的结果显示，与阿司匹林相比，每日一次15至20mg利伐沙班的剂量与颅内出血风险增加相关（2项试验; OR，3.31 [95％CI，1.42至7.72]），而 10 mg剂量的利伐沙班每日一次或5 mg剂量每日两次（3项试验; OR，1.43 [95％CI，0.93至2.21]）和5 mg剂量的阿哌沙班，每日两次与颅内出血风险增加不相关（1项试验; OR， 0.84 [95％CI，0.38至1.88]）。（见Table2） 结论和相关性 每天一次15mg至20mg剂量的利伐沙班与颅内出血的风险显着增加相关，而日伐沙班和阿哌沙班的较小日剂量则不然，这意味着风险增加是剂量依赖性的。在无房颤但潜在的心脏栓子来源可能会导致卒中的患者中，对特定剂量的特定NOAC（例如，阿哌沙班，每天两次5mg）与阿司匹林进行比较，可能值得进行随机临床试验。 亮点 本荟萃分析的新颖之处在于比较所有颅内出血适应症的NOAC与阿司匹林。NOACs作为一类药物在房颤患者中的疗效和安全性已经得到很好的证实。然而，当除了治疗房颤患者以外的临床情况下考虑使用该药物时，每个个体发生颅内出血的风险是至关重要的。例如，几个大的前瞻性队列研究显示，心房异常与无房颤患者卒中风险增加相关，缺血性卒中患者没有房颤但有严重的左心房扩大（与正常的左心房大小相比），也显示出更高的心源性栓塞或隐源性卒中复发的风险，尽管心脏栓子很可能是卒中的原因，但除非确诊为房颤，否则这些患者将接受阿司匹林治疗，由于5 mg剂量的阿哌沙班每日两次发生颅内出血的风险与阿司匹林相当，因此它可能是用于该人群的一种有吸引力的替代药物。另一方面，15 mg至20mg剂量的利伐沙班每日一次比阿司匹林具有更高的颅内出血风险，因此不能鼓励在无房颤的人群中使用利伐沙班。尽管在这项荟萃分析中，利伐沙班10mg每日一次或5mg每日两次与阿司匹林相比没有显示出更高的颅内出血风险，但值得商榷的是，在血管疾病患者中，与阿司匹林相比，这种低剂量的利伐沙班并没有减少心血管事件或卒中的发生，在没有公认的房颤的栓塞性卒中患者中，甚至15 mg 剂量的利伐沙班也没有优于阿司匹林预防缺血性卒中复发。 局限性 这项研究有一些局限性。首先，当文献检索未能识别所有相关试验或者试验的选择标准有主观性时，荟萃分析可能存在偏倚。而为了最大限度地降低这些偏倚，研究者对多个文献和试验数据库进行了全面搜索，并使用明确的标准进行研究选择，数据抽象化和数据分析。其次，结果来自于少数大型临床试验，在某些情况下来自于单个试验，证据的质量中等。此外，据我们所知，迄今为止，在已发表的随机临床试验中，达比加群或依度沙班与阿司匹林之间无成对比较。第三，在亚洲人群和白人人群中，脑出血在卒中中所占的比例较大，因此阐明亚洲人群中某个NOAC 和阿司匹林之间的颅内出血风险非常重要。然而，本分析中纳入的试验均未提供种族亚组分析，因此，无法进行进一步分析。最后，在这项研究水平的荟萃分析中，只能使用原始试验提供的大出血数据，这些试验使用了各种不同的定义。由于大出血是本研究的次要终点，定义差异不大。 小结 在所有适应症的随机临床试验的荟萃分析中，比较NOAC和阿司匹林，我们发现接受 15 至 20 mg 利伐沙班每日一次治疗的患者颅内出血的风险显著增加，而接受 10 mg 利伐沙班每日一次、5 mg 利伐沙班每日两次或 5 mg 阿哌沙班每日两次治疗的患者颅内出血的风险没有增加。达比加群或依度沙班与阿司匹林之间没有成对比较，但一项间接比较表明，每日两次服用110至150 mg达比加群或每日一次服用30至 60 mg 依度沙班可能与颅内出血风险增加无关，尽管应谨慎解释这些结果。根据这些发现，只有房颤患者才应考虑给予 15～20 mg 利伐沙班，每日一次。此外，在无房颤但有可能引起卒中的潜在心脏栓子来源的患者中进行比较某些NOAC 剂量（例如，5 mg 阿哌沙班每日两次）和阿司匹林的随机临床试验可能是值得的。 |
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