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2019年FGFR高选择性抑制剂获批上市至今，有关FGFR抑制剂的开发极度火热，尤其是其家族亚型FGFR4抑制剂，配以肝细胞癌的临床指向，更是受到我国研究者的青睐。在全球FGFR4抑制剂最高阶临床II期的环境下，国内众多药企或是通过合作引进开发，或是经IND进入临床，IP布局已近于饱和，竞争环境日渐激烈，整体处于拼速度当中。 最高阶II期的2个FGFR4抑制剂 当前FGFR4抑制剂的开发，最高阶段为临床II期，品种大约有2个，分别为诺华的Roblitinib和Blueprint Medicines公司的Fisogatinib。  图1 FGFR4~II期临床品种化学结构 Roblitinib早期的代号是FGF401，最早是在2015年即以化药进口类型进行我国国内的IND申请，且获批临床，于国内开展适应症的试验专业题目为“口服FGF401治疗FGFR4和KLB表达阳性的成人肝细胞癌或实体恶性肿瘤患者的I/II期、多中心、开放性研究”，目的为“确定FGFR4与KLB表达阳性的HCC或其他实体瘤成人患者口服FGF401的最大耐受剂量（MTD）或推荐II期剂量（RP2D）；以及估算FGF401在这些人群中的初步抗肿瘤活性。”  图2 Roblitinib（CTR20160797）主要终点指标 （点击查看大图） Fisogatinib早期的代号是BLU-554，最早是在2018年即以化药进口类型进行我国国内的IND申请，后于2019年再次申请国内IND，申请企业为基石药业；国内共公示2项临床试验，试验专业题目分别为“一项评估BLU-554在肝细胞癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的I期研究”和“一项BLU-554联合CS1001在肝癌患者中安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤疗效的I/II期研究”。  图3 Fisogatinib（CTR20190180）主要终点指标 （点击查看大图） 国内外I期临床阶段的品种 I期临床品种则相对较多，分别为国外药企H3Biomedicine的H3B-6527、Incyte的INCB-62079；国内药企有诺诚健华的ICP-105、广东众生的ZSP-1241、浙江海正的HS-236、贝达药业的BPI-43487、首药控股的SY-4798、和誉生物的ABSK-011等。 H3Biomedicine是位于美国的肿瘤药物开发公司，开发的靶点主要有ERα、FGFR4、SF3b、STING；最高阶临床II期（H3B-6545，乳腺癌）；FGFR4抑制剂H3B-6527在公司的产品线中相对靠前。  图4 H3Biomedicine主要产品管线 Incyte致力于新药的发现与开发（主攻方向为肿瘤、炎症、自身免疫），代表品种为年销28亿美元的肿瘤药物芦可替尼；且在FGFR抑制剂开发方向上，已成功获得上市品种Pemigatinib，为FGFR1-3抑制剂；而其对FGFR4抑制剂的开发，已有品种INCB-62079。  图5 Incyte公司主要产品管线 国内FGFR4抑制剂的开发，如上所述，各大公司根据公司的发展阶段不同，往往都不会对早期临床阶段的品种进行过多的信息披露，故此将结合国内化合物专利申请进行共同分析。 国内FGFR4抑制剂专利申请统计 通过简单查询国知局SIPOP，对部分关键词进行检索，国内FGFR4抑制剂的专利申请最早可追溯到2014年，申请人为卫材公司；之后诺华、因赛特相继申请专利进行保护，时间主要集中在2016年；再之后是国外的蓝图药业。 国内的药企开始大量申请FGFR4抑制剂相关化合物专利，涉及的药企众多，如成都融科博海、浙江海正药业、江苏豪森、上海瀚森、上海昂睿医药、杭州英创医药、石药中奇、石药欧意、广东众生药业、上海和誉生物、武汉宇科源医药、南京圣和药业、北京加科思、广东先强药业、首药控股、温州医科大学、贝达药业、上海医药、四川大学、保仕健生物、齐鲁制药、北京鑫开元医药、四川大学华西医院等等。 综合上述已申请IND的公司来看，初步可推断出首药控股、贝达药业、和誉生物、广东众生、浙江海正已公开的化合物专利。 表1 国内部分重点FGFR4抑制剂化合物专利  重点化合物专利介绍 ➢浙江海正药业 浙江海正，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN201710003456.7”，申请日为2017年1月，共有25项权利要求，专利共70页，其中权利要求15主要保护了14个具体的化合物。说明书中，除化合物的制备外，生物活性方面实施例主要是进行了酶FGFR1~4活性、肝癌细胞Huh7活性、人肝癌细胞Hep 3B裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长抑制活性的测定。 图6 CN201710003456.7保护的具体化合物结构 ➢广东众生药业 广东众生，FGFR4抑制剂化合物专利较早的申请时间为2017~2018年，综合申请号“CN201780070537.7”和“CN201880071116.0”两篇专利，其要保护的化合物主要有3个，如下图所示。  图7 CN201880071116.0保护的具体化合物结构 ➢上海和誉生物 上海和誉生物，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN201780051138.6”，申请日期为2017年12月，共8项权利要求，33页，具体保护的化合物近469个。  图8 CN201780051138.6保护的马库士结构 ➢首药控股 首药控股，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN201811145114.X”，申请时间为2018年09月，共10项权利要求，其中权利要求6主要保护了30个具体的化合物。生物活性方面实施例主要是进行了体外蛋白活性测定、细胞增殖活性测定。  图9 CN201811145114.X保护的部分化合物结构 ➢贝达药业 贝达药业，FGFR4抑制剂的化合物专利最早的申请号为“CN201980061921.X”，申请时间2019年09月，马库什通式如下所示。  图10 CN201980061921.X保护的化合物马库什通式 参考： 1. http://www./clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml 2. https://www./science/#pipeline 3. https://www./what-we-do/pharmaceutical-portfolio 4. http://www./module/gate/homePage.html 5. https://www./ 6. https://db./ |
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