伴随淋巴成分的癌在某些部位是公认的。原型是EB病毒(EBV)驱动的鼻咽癌。在胃肠道中，有不同的发病类型的癌症，与显著的淋巴浸润有关。绝大多数与微卫星不稳定性有关：遗传性[林奇综合征(LS)]或散发的高甲基化(通常是MLH-1)；其次是EBV相关淋巴上皮瘤样癌。还有第三种与淋巴组织密切相关的胃肠道癌，比较罕见，即所谓的dome(穹顶癌)或肠道相关淋巴组织(GALT)癌。胃肠相关淋巴组织GALT/“dome”型的结肠癌，被认为是由肠淋巴腺复合体的m细胞引起的。他们无典型症状，并有典型的内镜下斑块或“穹顶”样外观。虽然GALT/dome型癌的组织学表现出一些变异性，但它们的特征是位于粘膜下，显著的淋巴浸润伴生发中心形成，肿瘤浸润淋巴细胞，无纤维组织增生，扩张的腺体内排列着柱状上皮细胞，细胞核淡染，胞浆嗜酸性粒细胞增多。文献中随访的患者均未出现转移性疾病或局部复发。 什么是GALT和M细胞？肠道中的粘膜相关淋巴组织 (MALT) 也称为胃肠道或 GALT，有时也称为淋巴腺复合体（lymphoglandular complex，LGC）。结直肠黏膜分为两种数量、结构和功能不同的元素。第一个元素包括绝大多数结直肠粘膜，并且与淋巴组织无关（“无 GALT 粘膜区域”）。它由产生粘液的杯状细胞和吸收性柱状细胞组成，具有规则的、紧密堆积的微绒毛，由多糖-蛋白质复合物覆盖，多糖-蛋白质复合物是细胞厚厚的外糖蛋白层。这个广泛的无 GALT 黏膜区域的功能是保护下面的结构并积极吸收液体、维生素和其他营养物质。结直肠黏膜的第二个成分是 GALT。这以离散的淋巴聚集体为特征，这些聚集体分散在整个小肠和大肠中。GALT 的较大成分存在于回肠末端（称为“Peyer’s patches”）和肛门直肠区域 。GALT 结节包括淋巴滤泡，淋巴滤泡由 B 淋巴细胞组成。在抗原刺激之后，这些滤泡发育成被套膜区包围的生发中心。在 GALT 结节内，还有包含 T 淋巴细胞的滤泡间区域。一个与滤泡相关的上皮覆盖在淋巴滤泡上。它由单层肠细胞和特殊的上皮柱状细胞（微皱褶，无多糖-蛋白质复合物的“M细胞”）组成；该上皮层没有杯状细胞和肠内分泌细胞。M 细胞与吸收性细胞的不同之处在于其顶端膜发育不良，而不是规则的微绒毛。M 细胞也缺乏溶酶体，而是包含许多转运囊泡，它们的主要功能是将抗原和病原体从肠腔转移到下面的淋巴细胞群。覆盖在 GALT 上的表面上皮通常包含上皮内淋巴细胞 (IELs)，包括 T 和 B 淋巴细胞。肠上皮的其余部分仅显示上皮内 T 淋巴细胞 。B 和 T 淋巴细胞都能够内陷到 M 细胞的基底外侧膜中。这样，会产生细胞质边缘相对较薄的细胞内囊。反过来，淋巴细胞与含有抗原物质的胞饮囊泡密切接触。 什么是GALT癌/dome型癌？在1954年，被第一次描述成被粘膜下淋巴间质包围的结肠腺体，当时Dukes描述了结肠炎患者的病变，其特征是“错位的”结肠上皮被结节性淋巴组织包绕。据推测，这种错位的上皮细胞是溃疡后黏膜修复的结果，而已经脱落并埋在粘膜下层的上皮细胞促进了癌症的发展. 然而，后来被证明，错位实际上是粘膜突出到了粘膜下层。1981年，Oohara等人报道结肠癌患者大肠镜下切除标本中55%的镜下腺瘤起源于结肠淋巴滤泡上的上皮细胞。作者推测结肠淋巴滤泡可能与早期肿瘤(腺瘤或腺癌)有关。然而，这种关联可能只在非常小和/或早期的肿瘤中被证实，因为淋巴聚集体会被肿瘤迅速侵袭和破坏。其他研究也支持结肠淋巴组织聚集在腺癌形成中起促进作用的理论。1984年，Rubio研究了溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病患者中存在的异位结肠粘膜，将“异位结肠粘膜”定义为位于粘膜肌层、粘膜下层或肌层的错位结肠腺体。UC和克罗恩病标本中分别有72%和55%的异位结肠黏膜。他们发现错位的腺体经常被淋巴聚集物包围。UC中异位结肠黏膜发育不良的发生率明显高于克罗恩病。GALT/dome型癌的确切发病率尚不清楚，因为在英文医学文献中仅以单病例报告和小样本病例报道。表1列出了这些病例的临床特征。大多数GALT/dome型癌是偶然发现的，并被报道为散发性结肠癌或与UC、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、林奇综合征（LS）和其他阳性家族结直肠癌(CRC)相关，尽管人们认为GALT/dome型癌与肿瘤易感性的任何特定机制无关。GALT/dome型癌已经在左右结肠中被发现。它们在男女中出现的频率几乎相同，而且患者的年龄范围相对较广(36至77岁)。GALT/dome型癌的大小从5 mm到30 mm不等(平均值:16.85 mm，表1▼)。大多数GALT/dome型癌呈斑块样、无柄、略呈息肉样外观。由于它们的扩张生长模式，在内镜下表现为粘膜下病变。绝大多数GALT/dome型癌边界清楚，局限于肠壁粘膜下层(图1A)。这些病变具有一系列独特的特征，即腺体内排列着嗜酸性上皮细胞，并伴有淋巴间质，包括生发中心的形成。腺体内通常排列有分化良好的嗜酸性柱状上皮细胞(图1B)。杯状细胞总是缺失，这可以通过免疫组化MUC2完全不表达来证实。大多数腺体呈囊性扩张，腔内含有大量坏死的嗜酸性碎片(图1C)。分泌腔内物质为periodic acid–Schiff (PAS)diastase(PAS-D)阳性，也对柱状细胞表达的 MUC1 染色。淋巴间质由具有生发中心的形态良好的淋巴滤泡组成(图1D)。人们认为，与这些肿瘤相关的间质淋巴成分是结肠黏膜原有的组织淋巴结节的残余，而不是一种反应性的免疫反应，这在其他肠道肿瘤和肠外起源的肿瘤中已得到证实。在罕见的GALT/dome型癌中，相关的淋巴组织呈斑片状，这提示进展期GALT/dome型癌可能导致伴随的淋巴成分消失。大多数GALT/dome型癌表现为腺体内IELs；主要是B淋巴细胞，但也注意到T淋巴细胞。然而，IELs可能在某些情况下会缺失(图1B)。▲图1 HE染色。A:低倍镜下肠或胃肠相关淋巴组织/dome型癌，显示界限清楚的粘膜下结节状病变，囊性腺体似乎嵌在丰富的淋巴间质中;B:囊腺内衬的细胞呈柱状的嗜酸性细胞，细胞异型性小，缺乏杯状细胞;C:囊腺腔被非坏死的嗜酸性物质扩张;D:非常突出的淋巴成分排列成具有反应性生发中心的滤泡。 在几乎一半的GALT/dome型癌病例中已经描述了预先存在相关腺瘤。在那些缺乏腺瘤成分覆盖的病例中，有人认为这些肿瘤可能起源于粘膜下滤泡相关的上皮或结肠腺体突出到粘膜下，如UC典型特征。 在一些GALT/dome型癌中也观察到普通型或传统型结直肠腺癌共存。GALT/dome型癌作为一个相对罕见的实体可以通过以下理论来解释：GALT/dome型癌成分被常见的传统癌的过度生长所掩盖。Jass等人证实了在GALT/dome型癌的超微结构中存在一个发育良好的刷状边缘。通过错配修复免疫组化或微卫星不稳定性检测，所有已检测的GALT/dome型癌都是DNA微卫星稳定的。EBV编码的小RNA-1 (EBER)的原位杂交在病例检测中为阴性，表明GALT/dome型癌与EBV感染无关。 为什么GALT/dome型癌如此罕见？GALT/dome型癌是极其罕见的，这种明显罕见的原因是一个猜想。由于缺乏对内镜和病理特征的认识，或者由于肿瘤进展而使这些典型特征消失，而导致诊断不足，已被假定。一些病例附近有常见类型的结直肠腺癌，这可能支持GALT/dome型癌被传统结直肠腺癌所消除的论点，因此它们很罕见。 GALT/dome型癌真的存在吗？这些病变中淋巴聚集物和柱状上皮腺体的密切混合类似于GALT或淋巴腺体复合物。如前所述，GALT是大肠的一种正常结构成分，发生在粘膜肌层附近，位于在它上方的固有层或下方的粘膜下层。De Petris等人推测，GALT/dome型癌是GALT的恶性对应物，由于肿瘤相关的淋巴间质，它实际上可能代表淋巴上皮瘤样癌的前体。有几项证据(概述如下)建立了GALT和GALT/dome型癌之间的联系，支持这种肿瘤可能起源于滤泡相关上皮的M细胞的概念，并且确实代表了一种独特的实体：1. 上皮内B淋巴细胞：GALT/dome型癌在病变上皮内显示上皮内B淋巴细胞灶。上皮内B淋巴细胞通常只出现在肠上皮的M细胞中，这被认为是GALT/dome型癌起源的支持证据。然而，由于在电子显微镜下M细胞保存不佳，且缺乏特异性的M细胞标记物，尚无法进一步证明GALT/dome型癌中存在M细胞。此外，罕见的GALT/dome型癌也可以显示完全没有IELs（上皮内淋巴细胞）;2. 缺乏杯状细胞：M细胞上皮分化的其他确凿证据来自以下事实：GALT/dome型癌的柱状上皮高度分化，刷状缘发育良好，缺乏杯状细胞和特定的杯状细胞粘蛋白MUC2。该结构模拟正常GALT的滤泡相关上皮，由单层M细胞组成，缺乏杯状细胞和内分泌细胞。 GALT/dome型癌的病因是什么？二甲基肼 (DMH) 已被证明可诱发大鼠肠腺癌，这通常与Peyer’s patches（Peyer淋巴集结）相关，被称为“淋巴集结相关癌”。Martin 等人研究了早期淋巴组织相关癌，发现这些病变位于黏膜下层和Peyer’s patches的滤泡旁或滤泡间区域，它们被认为起源于覆盖淋巴滤泡的上皮。他们还在对照大鼠的淋巴集结的滤泡旁或滤泡间区域发现了错位的、通常是不典型增生的腺体结构。这些不典型腺体与DMH诱导的动物的淋巴集结相关癌位于同一区域。这使得作者认为这些特定的癌症与淋巴集结中的隐窝存在关系。O’Leary及其同事发现，在没有UC的患者中，每个结肠切除术标本中有36个GALT灶，而在UC患者中，每个结肠切除术发现多达168个GALT灶；即，UC 患者结肠中GALT 病灶的发生率是非患者结肠4.7倍。作者得出结论，在UC患者的结肠中，形成了新的GALT，可能是炎症过程的一部分。因此，在UC患者中报道的GALT/dome型癌可能是一种新形成的、UC依赖的GALT复合物中进化而来的。GALT/dome型癌患者中UC的发生率较频繁支持了这一理论。我们有理由假设，诊断为GALT/dome型癌并伴有被覆的晚期腺瘤的病例，实际上是由于腺瘤直接延伸到底层的GALT，或由腺瘤演变为腺癌，然后直接侵入底层的GALT。然而，在一些 GALT/dome型癌中，连续切片没有显示腺瘤和GALT/dome型癌之间的连续性，也没有显示腺瘤的浸润性生长。GALT/dome型癌是否可以被解释为在已存在的淋巴息肉中产生的癌症一直存在争议。然而，这种理论被认为不太可能，因为孤立性淋巴息肉在大肠中极为罕见，当它们发生时，它们通常局限于肛门直肠区域。GALT/dome型癌与唾液腺的Warthin肿瘤相似，其上皮成分具有独特的嗜酸细胞、乳头状囊样外观，并伴有淋巴成分，通常充满生发中心。Warthin肿瘤的病因有争议，但最广泛接受的理论是，它代表了腮腺内或腮腺旁淋巴结内异位唾液腺导管的肿瘤性增殖。然而，其他作者认为它是一种伴有淋巴细胞浸润的腺瘤。与Warthin肿瘤类似，GALT/dome型癌可能代表淋巴腺复合体的肿瘤增生，或代表异位异型增生腺体的淋巴细胞浸润。据我们所知，GALT/dome型癌的细胞遗传学研究尚未进行，但可能会提供信息。 GALT/dome型癌是不同于传统腺癌的单独类别吗？GALT/dome型癌和传统结直肠腺癌有不同的起源 ：前者起源于GALT，而传统的CRCs起源于非GALT的粘膜。鉴于“癌”的称谓是在术语“GALT/dome型癌”中，这似乎暗示了这些病变是恶性的或至少具有恶性潜能。然而，与传统的结直肠腺癌不同，几乎所有GALT/dome型癌都局限于粘膜下层，并且没有复发和转移到淋巴结或远处的记录。鉴于GALT/dome型癌独特的组织学特征、疾病分期低、行为良好以及对确切的病因和临床意义缺乏共识，将GALT/dome型癌与传统结直肠腺癌分开似乎是谨慎的。在诊断 GALT/dome型癌之前，应考虑一系列良性和恶性鉴别诊断： 深囊性结肠炎是一种罕见的良性病症，其特征是囊性扩张，成熟的隐窝通过粘膜肌层进入粘膜下层。隐窝通常由淡染的上皮细胞排列，周围是正常固有层，并可能含有嗜酸性管腔物质。在这些隐窝附近也可以看到含铁血黄素和异体巨细胞，连续切片可能显示与表面上皮的连接。深囊性结肠炎与黏膜脱垂、严重感染、局部缺血和炎症性肠病有关，可能发生在受照射的肠道和手术吻合线上。错位的机制包括疝、溃疡后植入、粘膜微憩室和瘘管上皮再形成（例如克罗恩病）。类似于 GALT/dome型癌，局限性深囊性结肠炎表现为与粘膜脱垂/孤立性直肠溃疡综合征相关的直肠结节或斑块。 倒置型增生性息肉 也称为“上皮异位的增生性息肉”，是一种不寻常的形态变异的增生性息肉，其特征是隐窝上皮异位到下面的粘膜下层。人们认为，上皮细胞的错位继发于息肉的扭转或扭曲，导致腺体通过粘膜肌层固有的薄弱区域突出，例如那些通常发生在淋巴聚集体附近的区域。倒置型增生性息肉的特征是黏膜下层错位的上皮小叶和/或不规则的隐窝，其形态与上覆增生性息肉的下三分之一处相似。存在含铁血黄素沉积、新鲜出血和粘膜下血管充血，这些都证明了有局部创伤。尽管这些病变通常缺乏淋巴聚集体，但在大约三分之一的病例中，它们可以出现在错位上皮病灶附近。 息肉样结肠错构瘤倒置息肉息肉样结肠错构瘤倒置息肉是直肠的良性病变，由于粘膜腺体倒置或向下生长，其通过粘膜肌层进入粘膜下层。显微镜下，黏膜下层存在一组局限的、异位扭曲、轻微不典型的黏液腺，将黏膜向上推形成息肉状肿块。上皮嗜酸性粒细胞增多和淋巴聚集不是这种病变的特征。现在认为报告为“息肉样结肠错构瘤倒置息肉”的病例代表深在性囊性结肠炎。 倒置型结肠粘膜病变倒置型结肠粘膜病变已经在一篇病例报告中报道了。大体上，这是一个凹陷的病变，在组织学上，存在于粘膜下层的倒置腺体在形态上与正常结肠覆盖的粘膜腺体相似。 结肠子宫内膜异位症结肠子宫内膜异位症可以在低倍镜下模拟 GALT/dome型癌。在无明显子宫内膜间质的情况下，可进行CD10免疫组化。 腺瘤伴假浸润/上皮错位最常见于左半结肠大的带蒂息肉中，通常为乙状结肠。通常是由于息肉反复扭曲扭转，导致血管受损、缺血性损伤、出血、上皮经黏膜肌层向粘膜下层突出。假浸润时，粘膜下层错位的上皮通常呈圆形、小叶状结构，表现为低级别或高级别的异常增生，通常与息肉的粘膜内部分相似。这些错位的腺体被固有层的边缘包围，并伴有出血和含铁血黄素沉积。粘膜下层内也可能有粘蛋白池，这些粘蛋白池往往是光滑的，规则的，并与破裂的隐窝有关。它们既可以是非细胞的，也可以是与息肉表面相似的异型增生的上皮细胞。固有层不围绕GALT/dome型癌腺体，粘蛋白池、出血和含铁血黄素沉积不是典型特征。 结直肠腺癌结直肠腺癌可与密集的淋巴样成分相关，如髓样癌、发生在LS背景下的CRC和散发微卫星不稳定性高(MSIH) 的CRC。1. MSI-H结直肠癌：MSI-H结直肠癌淋巴细胞浸润可以是肿瘤周围结节性淋巴细胞聚集或肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。MSI-H CRC中TILs为CD8阳性的T细胞。相比之下，GALT/dome型癌中的 TILs 主要是 B淋巴细胞。这些MSI-H CRCs通常是产生粘蛋白的低分化肿瘤，与 GALT/dome型癌中所见的形态良好的腺体不同。2. 髓样癌：是微卫星不稳定CRC的一种亚型。至少90%的肿瘤为实性和合胞体结构(片状、巢状或小梁)，边缘有挤压或膨胀性。肿瘤细胞中等大小，细胞核呈泡状，核仁明显，呈一种生长模式。明显的肿瘤周围和肿瘤内淋巴浸润是典型的。扩张性囊性腺体并不是一个特征。尽管大多数GALT/dome型癌在细胞学上和结构上都是恶性的，但人们认为它们是局限于粘膜下层(pT1)的早期低级别病变。Asmussen等人2008年报道的(一个pT2病变)和Yamada等人2012年报道的(一个pT3病变)是例外。尚未报道淋巴结转移或远处转移的病例。鉴于CRC中任何类型的淋巴细胞浸润都被认为是一个良好的预后因素，因此没有关于GALT/dome型癌的复发或癌症相关死亡的报道可能并不奇怪。然而，这可能仅仅反映了迄今为止所描述的GALT/dome型癌的早期、非进展的性质。所有记录在案的GALT/dome型癌病例都是在息肉切除术或大肠切除术标本中诊断出来的。没有关于进行额外手术或辅助治疗(放疗和/或化疗)的报告。虽然数量很少，但GALT/dome型癌的复发或转移尚未见报道，因此，我们认为适当的局部切除足以治疗该疾病似乎是合理的。目前的胃肠道肿瘤分类并没有将GALT/dome型癌作为一个独特的组织学亚型，尽管这些病变确实表现出独特的组织学和临床特征。当边界清楚的粘膜下病变由含有嗜酸性物质的囊性扩张腺体组成，内衬单层非粘液性嗜酸性上皮，并伴有明显的淋巴细胞成分，充满生发中心和肿瘤浸润性淋巴细胞时，应考虑诊断为 GALT/dome型癌。病例和表型特征的积累，包括与 M 细胞的关系，可能会在未来将 GALT/dome型癌确定为结直肠腺癌的一个独特亚型。
欢迎个人形式转发，如需转载请提前联系本公众号，并在文首注明「来源：衡道病理」。 |
