长期用NSAID损伤胃、肝、肾......你需要这些「保护神」！

这样联用减少不良反应

非甾体抗炎药（NSAID）是一类通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶（COX）活性，减少前列腺素（PGs）的合成，达到解热、镇痛、抗炎作用的药物，主要用于多种疼痛的对症治疗，临床上广泛应用于改善风湿性疾病的炎性症状。

NSAIDs分为选择性和非选择性两类

根据对COX作用的选择性，可将NSAIDs分为非选择性NSAIDs（抑制COX-1和COX-2）及选择性NSAIDs（抑制COX-2），COX的生理学和病理学意义及药物分类见表1：

表1  COX的生理学和病理学意义及药物分类

NSAIDs不良反应多，合理使用很关键

俗话说“是药三分毒”，NSAIDs也可能导致不良反应发生，如消化道损伤（如胃炎、食管炎、胃及十二指肠溃疡、出血、穿孔和梗阻等）、心脑血管疾病、肝毒性、肾毒性、肺毒性以及神经系统和皮肤的不良反应等，不仅危害患者健康，增加病死率，而且大大增加了医疗费用。

因此，如何合理使用NSAIDs，减少不良反应发生是临床医生及药师需要关注的问题。下文将总结如何通过药物联用以减少NSAIDs不良反应。

一、胃肠道不良反应

NSAIDs的消化道风险已被多项大样本随机对照试验证实，尤其是非选择性NSAIDs。选择性NSAIDs的使用使胃肠道相关风险明显下降，但合并使用低剂量阿司匹林时，其胃肠道优势不明显。

胃肠道不良反应的发生随服用NSAIDs的时间延长而增加，且在一定范围内呈剂量依赖性。那么，该如何安全使用该类药呢？

使用前需积极评估患者消化道风险，见表2：

表2  NSAIDs相关的消化道风险因素及分层

应先去除相关危险因素，如根除Hp等。对发生胃肠道不良反应风险较高的患者中，慎用非选择性NSAIDs，可优先考虑选用选择性NSAIDs。

选择性NSAIDs导致的胃肠道溃疡及溃疡并发症的风险小于非选择性NSAIDs，但需警惕其仍有发生消化道不良反应的风险。部分非选择性NSAIDs采用脂微球靶向制剂等技术，能有效地降低消化道风险。

当存在2-3个胃肠道危险因素时，建议加用预防溃疡病的药物，首选抑酸作用强的离子泵抑制剂（PPI），还可选高剂量（2倍）的H₂RA，或前列腺素类似物。

另外，胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基、增加胃黏膜血流等作用，对NSAIDs相关溃疡有一定的治疗作用。

需注意：NSAIDs肠溶片、缓释片及协同硫糖铝治疗对预防NSAIDs相关溃疡无效。

二、心血管不良反应

NSAIDs相关心血管事件曾被推测与抑制COX-2密切相关，传统观点认为选择性NSAIDs较非选择性NSAIDs具有更大的心血管安全隐患。

而2015年美国食品药品监督管理局（FDA）药物安全信息指出，心血管风险并不是COX-2特有的不良反应，非选择性NSAIDs亦具有相似的心血管风险，即心血管风险是所有NSAIDs的类效应。

我国对NSAIDs处方药说明书的修订要求还指出，所有的NSAIDs可能有相似的心血管事件发生风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。因此，对于具有心血管疾病的手术患者，应严格掌握NSAIDs适应证与禁忌证。

NSAIDs使用者预防用药除需进行胃肠道损伤危险评估外，还必须进行细致的心血管危险评估，之后再决定选择何种药物以及是否需要胃黏膜保护策略，即根据不同风险程度采取不同方案。

根据2009年美国胃肠病学院（ACG）溃疡并发症预防指南，对具有胃肠道和心血管风险的NSAIDs使用者，推荐预防方案，见表3：

表3 合并胃肠道和心血管风险NSAIDs使用者预防方案推荐

备注：NSAIDs引起胃肠道风险：高危指既往复合型溃疡史，尤其近期有溃疡史，多个（≥2个）危险因素；中危（1-2个危险因素）；低危指无危险因素。

2013年发表于《柳叶刀》（The Lancet）杂志上的Meta分析显示，联用萘普生可能会有较低的心血管事件风险。来自《柳叶刀》的荟萃分析及其他观察性研究的结果也表明萘普生较塞来昔布和布洛芬有更好的心血管安全性。

三、肝肾毒性

对于肝肾功能不全的患者，需在把握适应证及禁忌证的前提下，合理评估NSAIDs相关肝肾毒性风险，并注意根据药代动力学特点调整用法用量，避免药物蓄积。

其中肾毒性相关风险因素包括：年龄>65岁、肾衰竭、肾动脉粥样硬化、糖尿病、肝硬化、心功能不全、容量不足及合并使用利尿剂等；具有肾毒性风险的患者需慎用NSAIDs。

肝毒性风险因素则包括：肝硬化、酒精中毒及合并使用其他肝毒性药物等，有此类风险的患者如需使用，则应该根据肝功能情况调整剂量，并严格遵从小剂量、短期使用的原则。

综上，使用NSAIDs期间应注意：

尽量使用最小有效剂量、最短疗程以减少相关风险；选用一种NSAIDs药，逐渐加量，足量治疗2-3周后无效可更改另一种，有效后逐渐减量。

不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加；注意个体化用药，密切监测药物不良反应、药物间相互作用以及药物与疾病的交互作用。