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NSAID是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。关于这类药物的使用，安全、疗效、经济，一个都不能少。 作者：中山大学附一院风湿免疫科 杨岫岩 来源：杨氏书屋 NSAID副作用知多少？ NSAID是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。临床医师要重视并防范其常见副作用，也要认识少见但严重、甚至可能致死的副作用。 胃肠道与心血管 NSAIDs的胃肠道安全性是一个百年难题。而心血管的安全性，是在十年前随着选择性的NSAIDs上市后才逐渐被提出来， 2004年罗非昔布和伐地昔布基于心血管安全性等问题先后撤出市场，导致NSAIDs的心血管安全性问题备受关注。 就NSAIDs的常见副作用而言，有一个大致的（不是绝对的）规律，即胃肠道与心血管的安全性之间存在跷跷板现象。胃肠道安全性高的选择性NSAIDs，则心血管安全性较低；胃肠道安全性低的非选择性NSAIDs，则心血管安全性较高；而低度选择性NSAIDs，则胃肠道与心血管的安全性相对适中。 在心血管安全性方面，既往没有心血管危险因素，或危险因素＜2个的患者，服用选择性或非选择性NSAIDs，其心血管事件的发生率＜1／100人/年；而对于高龄男性，已患有心血管疾病，或存在有多个危险因素者，其心血管事件的发生率则可达到3／100人/年。不同的药物之间，在心血管危险性方面可能存在较大的差异。 肾脏 非选择性和选择性NSAIDs均存在肾毒性的问题，但在普通人群，这种副作用的发生概率远低于胃肠道副反应。NSAIDs的肾毒性主要包括以下几种不同的临床表现：肾前性氮质血症、低肾素性醛固酮减少症、高血压、钠潴留、急性间质性肾炎、肾病综合征等。 NSAIDs导致肾前性氮质血症，主要是其抑制前列腺素、影响其对肾脏有效血流量的调节作用。当肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，前列腺素可以有效提高肾脏的灌流，如果前列腺素被NSAIDs抑制，就可出现水肿、高血压、急性肾功能衰竭等临床表现。 高血压 高血压是非选择性和选择性NSAIDs的常见不良反应。NSAIDs导致血压增高，可能在NSAID相关心血管风险发病机制中起到一定的作用。血压增高与NSAIDs的种类和剂量可能存在一定的关系。既往血压正常者用药后可发生高血压；已患有高血压者则可能出现病情加重；高血压已经用降压药控制平稳者，可能因为使用NSAIDs导致血压不稳定。 笔者的经验中，选择性NSAIDs对血压的影响似略高于非选择性的。ACR白皮书引用了2005年3月一篇文献，包括19个随机对照试验，超过45 000例样本量荟萃分析，虽然结果无统计学意义，但结果倾向于选择性NSAIDs组的血压略高于非选择性NSAIDs组和安慰剂组。 肝脏 肝毒性是非选择性和选择性NSAIDs的少见不良反应，除少数几个药物外，NSAIDs的肝毒性多是轻微的肝酶增高。 尽管与NSAIDs相关的肝毒性非常少见，但该不良反应却是NSAIDs不获批准或撤市的最常见原因。总的来说，肝毒性是异质性的，而且使用NSAID的肝毒性风险并不高。相比之下，对乙酰氨基酚的肝毒性可导致急性肝功能衰竭。是美国肝移植的主要原因之一。 皮肤黏膜 NSAIDs的皮肤不良反应很常见。NSAIDs的药物相关皮损目前还缺乏广泛的流行病学研究资料，但估计临床上27%的药疹是由服用NSAIDs所致。NSAIDs的皮肤不良反应大多数比较轻微，多是麻疹样皮疹，及时停药后数日即可消失。也可以表现为固定型药疹、多形性红斑、假卟啉症、光敏感等。 来自西方国家的资料显示，幼年特发性关节炎接受NSAIDs治疗者中，假卟啉症的发生率可高达10％~12％，多见于萘普生治疗者，低龄和白色人种也是其危险因素。 偶见NSAIDs导致史蒂文斯-约翰逊（Stevens-Johnson）综合征，又称为中毒性表皮坏死松解症，是一种重症多形性红斑，患者全身皮肤黏膜广泛红斑、大疱、糜烂、坏死。除严重的皮肤损害外，更严重的是粘膜损害，以及骨髓抑制、肝功能损害，如果没有及时停药，并采用糖皮质激素等治疗，死亡率甚高。粘膜损害包括口、鼻、眼、尿道、阴道、肛门、食道、胃肠道和下呼吸道粘膜等，可导致消化道出血、呼吸衰竭、食管狭窄、角膜浑浊等严重的临床问题或后遗症。2004年伐地昔布撤市的原因之一就是该药较多发生Stevens-Johnson综合征，其他NSAIDs也可出现这种副作用。 呼吸系统 部分患者摄入阿司匹林或NSAIDs后，可触发哮喘或鼻炎的发作，也可导致呼吸系统疾病恶化。后者与上、下呼吸道黏膜的炎症、进展性鼻窦炎、鼻息肉病及哮喘有关。阿司匹林和NSAIDs的这种反应，可能与其抑制保护性前列腺素的合成、而导致嗜酸性细胞和肥大细胞合成半胱氨酰白三烯增多有关。选择性NSAIDs上市十年以来，尚未发现其出现阿司匹林样、导致呼吸系统疾病恶化的病例，提示呼吸系统疾病患者使用昔布类药物可能是安全的。1990年代，尼美舒利在欧洲上市时，其中一个主要的特点就是没有阿司匹林样的呼吸系统副作用，可以安全地使用于呼吸系统疾病患者。 血液系统 应用NSAIDs的患者出现贫血时，首先考虑胃肠道出血或失血，需立即查明原因。 NSAIDs导致的骨髓抑制非常罕见。过去认为保泰松可以导致再生障碍性贫血，已经不在国内市场上应用。双氯芬酸可导致粒细胞缺乏症，但发生率非常低，资料显示其归因发病率为0.14／100万人/年（95％C1为0.01~0.28）。 NSAIDs对血液系统最主要的影响是抗凝作用。非选择性NSAIDs抑制血小板的COX-1，减少TBA 释放，因而抑制血小板的聚集。因此，阿司匹林和非选择性NSAIDs可以延长出血时间。如果非选择性NSAIDs与抗凝剂或阿司匹林联用使用，会明显加剧这种抗凝作用和延长出血时间。因为血小板只有COX-1，选择性COX-2抑制剂不影响血小板功能，所以如果NSAID治疗的利大于弊时，选择性NSAIDs亦可用于接受华法林等抗凝治疗的患者，但需要严密监测出凝血状态，以免出现消化道出血。另外，手术前后需要使用NSAIDs者，也是考虑选择性NSAIDs，以免增加术中或术后出血。 中枢神经系统 NSAIDs的中枢神经系统不良反应也不常见。各种NSAIDs都可能发生无菌性脑膜炎，其中服用布洛芬出现无菌性脑膜炎的报道比较多。老年患者使用吲哚美辛还有发生精神病及其他心理状况改变的风险。 安全、疗效、经济，一个都不能少 合理的用药决策需要兼顾安全性、疗效和药物经济学，而不是赶时髦地选用最新的选择性NSAIDs，因为选择性NSAIDs价格远远高于传统的非选择性NSAIDs，而疗效方面并无优势。患者对不同NSAIDs的治疗反应不同，当患者对某种药物效果欠佳时，可以尝试其他药物。对于药物不良反应风险较低的患者，应首选最便宜药物，并给予最小的有效剂量。低剂量的NSAIDs比高剂量安全性好。 NSAIDs PK 对乙酰氨基酚：治疗骨关节炎疼痛哪家强？ ACR和欧洲风湿病学会联合会（EULAR）的骨关节炎（OA）治疗指南均建议，将对乙酰氨基酚作为治疗OA疼痛的一线药物，在无效时才考虑使用NSAIDs。笔者认为，在对乙酰氨基酚和NSAIDs之间的选择，应该立足于是否存在炎症。如果一位膝关节OA的患者，有关节肿胀或关节腔积液，应该首选NSAIDs，而非对乙酰氨基酚。 选择性与非选择性NSAIDs：疗效相似，谨慎选择 临床试验显示选择性和非选择性NSAIDs在减轻疼痛和改善功能方面疗效相似。大量研究表明，塞来昔布或非选择性NSAIDs对OA患者减轻疼痛和改善活动功能方面的效果并无差异。短期研究的荟萃分析发现，接受塞来昔布（200～400 mg/d）治疗的患者，因疗效不佳而中途换药的比例略高于非选择性NSAIDs。不过新近上市的选择性NSAID，依托考西的适应症直指急性期痛风性关节炎（风湿科最为疼痛的关节炎），临床疗效也确有优势，笔者称之为“挑战痛风镇痛的NSAID”。 由于昔布类药物的价格比一般NSAID高很多，而并未给患者带来更大的益处。因此，ACR白皮书强调：从经济学角度而言，对有胃肠道毒性高风险的患者，昔布类可能是一个好的选择；在至少有1个NSAID相关胃肠道不良反应事件危险因素的患者中使用选择性NSAIDs是经济合理的；但是，在没有危险因素的年轻患者中使用选择性NSAID，其成本效益比则远远超过了可接受的界限。 NSAID与小剂量激素配合使用：疗效提高，副作用降低 笔者的经验强调，在抗炎镇痛时小剂量激素与NSAID配合使用。小剂量激素（泼尼松5 mg/d~10 mg/d）具有非常良好的抗炎作用，胃肠道等耐受性也较好。因此对于较严重的关节炎，与其盲目加大NSAID的剂量，不如将其与小剂量激素配合使用。顺应人体肾上腺皮质激素生理曲线，可在早上８时口服小剂量激素，只要疗程不太长，很少出现明显副作用。早上8AM口服小剂量激素，晚间口服一剂长效的NSAID，具有良好的疗效和耐受性。小剂量激素与NSAID正确的配合使用，或可以使NSAID降低一半剂量，降低副作用；或可以不增加NSAID的剂量，而提高一倍的疗效，都能最大限度地提高抗炎镇痛疗效和降低副作用的效果。 （原文标题：读ACR白皮书，谈NSAIDs用药体会。编辑时有删减。） |
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