发现一种抑制食欲的神经细胞 ~期待对肥胖治疗的贡献~

发现一种抑制食欲的神经细胞~期待对肥胖治疗的贡献~

重点 老鼠吃食物1小时后，在下丘脑背内侧核发现了活化的神经细胞。 如果人工增加这个神经细胞的活动，饭量会下降，如果抑制，饭量就会增加。 期待肥胖的防治法开发。

概要 北海道大学研究生院兽医学研究院的户田知得助教等研究小组在下丘脑(掌管全身代谢、体温、食欲等的大脑的一部分)的被称为背内侧核的神经核中，发现了饭后有活化、抑制食欲作用的神经细胞。 即使在大脑中，也有研究报告了下丘脑对调节食欲很重要，会增加或抑制食欲的各种神经细胞。 但是，迄今为止的研究大多使用基因缺失的小鼠进行，如果从出生前就缺失一个基因，有时会影响神经细胞和神经回路的发生、发育，所以还不能说在生理条件下调节食欲的神经十分清楚。 本研究小组利用可以用荧光蛋白质标记被激活的神经细胞的老鼠，调查了饭后大脑中的哪个神经细胞会被激活。 结果，餐后活化神经增加的不是以前被称为饱腹中枢的下丘脑的腹内侧核和弓状核，而是背内侧核。 餐后激活的背内侧核神经细胞在另一天人工激活会降低小鼠的进食量，而人为抑制会增加进食量。 另外，由于如果激活这个神经细胞，场所嗜好性就会发生变化，因此暗示了也会影响愉快的感情等。 如果调查该神经中表达的基因，就会发现是表达丙二酰脲和CCK的谷氨酸激活性神经。 希望通过该神经细胞的发现，能对肥胖的防治开发做出贡献。 本研究成果刊登在2021年10月30日(星期六)公开的Molecular Metabolism杂志上。

在小鼠中，与饱腹感相关的背内侧核的神经细胞

【背景】 现在，全世界肥胖的人在增加。 据估计，到2030年，北美、南美、澳大利亚、欧洲等国家将有近百分之60的国民肥胖。 据报道，肥胖不仅增加心脏病、中风等风险，还与癌症和精神疾病有关。 食欲不仅是肥胖的原因，对消除肥胖也很重要。 在大脑中，下丘脑自古以来就知道调节食欲，有一个部位叫做饱腹中枢和摄食中枢。 下丘脑中有各种神经核(神经细胞聚集的地方)，在电神经核的破坏实验中，一直认为被称为腹内侧核的神经核是饱腹中枢。 后来，转基因小鼠被使用以后，我们发现弓状核是负责增加和抑制食欲的神经核。 但是，如果在出生前就缺失了某种基因，就会影响神经细胞和神经回路的发生、发展。 例如，弓状核中的Agouti-related protein (AgRP *1)神经是被各种方法证明是增加食欲的神经细胞，是非常有名的神经细胞，但AgRP神经基因缺失的小鼠食欲完全没有变化。 如上所述，使用基因缺失小鼠进行的研究也有缺点，还不能说完全清楚生理条件下调节食欲的神经。

【研究方法】 在本研究中，利用可以用荧光蛋白质标记被激活的神经细胞的老鼠，调查了饭后大脑中的哪个神经细胞会被激活。 另外，我们通过被称为由设计药物独家激活的设计受体(恐惧*2)的实验方法，测量了在人工激活或抑制特定神经细胞时，小鼠吃多少饵料 。我们还逐一采集了用荧光蛋白质标记的神经细胞，对细胞内表达的基因进行了全面测量。

【研究成果】 拔掉小鼠的食物一晚上，给饥饿的小鼠喂食30分钟后、1小时后或2小时后标记活化的神经细胞，1小时和2小时后在下丘脑的背内侧核中活化的神经细胞增加(图1 )。 另一方面，迄今为止被称为饱腹中枢的下丘脑的腹内侧核和包括弓状核在内的其他大脑部位没有变化。 如果通过DREADD人工激活背内侧核的神经细胞，老鼠的食量就会下降。 相反，如果人为抑制，饭量就会增加。 另外，如果激活这个神经细胞，场所嗜好性就会发生变化，因此暗示了对愉快、幸福、兴奋等(虽然不知道是哪种感情)积极的感情也会产生影响。 如果调查该神经中表达的基因，就会发现是表达丙二酰脲*3和CCK*4的谷氨酸激活性神经。 由以上结果可知，吃饭1小时后，下丘脑背内侧核中表达丁丙诺啡和CCK的神经细胞被活化，饱腹感和心情等有所增加。

【对今后的期待】 此次的结果，针对正常体重的老鼠如何感到饱腹感，解释了其神经机制的一部分。 有望应用于避免吃太多肥胖和消除厌食症。

论文信息 论文名称re feeding activates neuronsinthedorsomedialhypothalamus to inhibit food intake and promote positive valence(再次摄食可以激活下丘脑背内侧核的神经，抑制食欲和调节积极情绪)作者名井本大瑚1、山本泉1、松永洋和1、米仓透矢1、李明亮1、加藤完1、山崎刚士2、徐书诚1、石本太我1、山形聪1、乙黑兼一1、堀内基广1、饭岛则文3、木村和弘1、户田知得1 (北海道大学研究生院兽医学研究院，2北海道大学) 杂志名称Molecular Metabolism (代谢学专业杂志) doi 10.1016/j .摩尔梅特. 2021.101366 公布日2021年10月30日(星期六) (在线公开)

咨询方式 北海道大学研究生院兽医学研究院助教户田知得 TEL [phone] URL https://tenure-track.cris.hokudai.AC.jp/lab/toda /分发源 北海道大学总务企划部宣传课(〒060-0808札幌市北区北8条西5丁目) tel [phone]传真[phone]电子邮件@ jimu.hokudai.AC.jp 传真[phone] 邮件c-toda@vetmed.

图1是参考图 图1 .激活的神经细胞的标志

用显微镜看到下丘脑右半部分切片的图。 红光细胞在绝食中、饭后30分钟、饭后1小时或饭后2小时的时候处于活性状态的神经细胞。 蓝色染色细胞核，可以看到背内侧核( DMH )、腹内侧核( VMH )、弓状核( ARC )。 这次的研究调查了饭后1小时内发光的背内侧核的神经细胞的功能、神经投射以及基因表达。

【用语解说】 *1 AgRP … Aguoti-related protein的缩写。 从神经末端释放并充当神经递质的蛋白质。 带有AgRP的细胞被称为AgRP神经。 * *2dreadd…designer receptor exclusively activated by designer drugs的缩写。 使人毒蕈碱样乙酰胆碱受体的突变体( hM3DGq或hM4DGi )在神经细胞中表达，给予与该受体结合的化合物(氯氮平)后，会激活hM3DGq或hM4DGi，从而激活或抑制神经细胞。 也就是说能够人工增加或减少神经细胞活动的技术。 * * * 3·丙诺啡…达诺啡等内源性阿片(具有类似毒品作用的物质，有镇痛·镇静作用等)的前体。 产生一种叫做丙诺啡的大蛋白质，切几处后产生达诺啡、内啡肽、恩克法林等内源性阿片。 *4 CCK … cholecystokinin的缩写。 饭后十二指肠和空肠的细胞分泌的作为消化管激素的作用很有名，但脑内也存在着带有CCK的细胞。 大脑的研究多用于神经细胞的分类，并不十分清楚是否分泌了CCK。 本研究也认为分泌谷氨酸比分泌CCK更重要。