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全球数以亿计的勃起功能障碍（ED）患者，之前从来没有想过，他们最常使用的治疗药物——伟哥（西地那非，又叫蓝色小药丸），有一天会以全新面貌站在世界舞台中央。 12 月 7 日，全球顶尖学术杂志《自然》的子刊《自然·衰老》（Nature Aging）杂志刊发了一项重磅研究结果：西地那非的使用与阿尔茨海默病风险下降 69% 显著相关！ 阿尔茨海默病（AD），一种不可遏制的神经退化疾病，患病后会有持续进展的记忆力丧失。 它是世间最难治愈的疾病，没有之一。任何有可能撬动阿尔茨海默病预防治疗的药物，都会成为瞩目的焦点。 科学家是如何发现，勃起功能障碍的治疗药物和 AD 之间存在神秘关联？ 这个蓝色小药丸，真的成了 AD 的治疗希望吗？ 上千药物中，脱颖而出的一抹蓝 阿尔茨海默病治疗难度极大。我们没搞懂这个病为什么缠上人类，连错在哪儿都不知道，自然没办法找到答案。 由于阿尔茨海默病对患者及患者家庭影响巨大，尽管身处迷雾，还是有海量的资金投入进了药物研发。结果不出意外地，一一折戟。 仅在 21 世纪，就至少有 146 个药物在临床研发中遭遇失败，超过 6000 亿美金的研发费用打了水漂。 被允许使用的治疗药物也极具争议。美国的 Aducanuma 上市前证据就不够，以至于几位 FDA 评审专家愤然辞职抗议这种勉强使用，上市后还曝出多例严重不良反应甚至死亡。中国的 GV-971 也有一长串无奈的故事。 需要一些改变了。 克利夫兰诊所基因组医学研究所的华裔学者程飞雄（Twitter：@feixiongcheng）提出了一种新思路。大海捞针地设计新药成功率实在太低，那何不搭建一个智能网络，像游戏通关一样从已有药物中筛选一下？ ➊ 搭建基因图谱网络，包含有可能跟阿尔茨海默病发生有关的基因，尤其是最主流的 β 淀粉样蛋白、Tau 蛋白相关基因。 ➋ 把 1608 种药物放入模型，按照与相关靶点密切性打分排序，计算筛选出第一波一共 66 种最可能跟阿尔茨海默病发生关联的现有药物。  复杂的药物海选 图片来源：参考文献 ➌ 进一步的筛选，条件包括是不是能透过血脑屏障影响大脑、在之前的研究中有没有初步证据等，从中挑选剩下了 3 种最有可能有用的候选药物。 ➍ 看药物使用的广泛性，是不是更方便进行实际验证。 经过重重筛选后，西地那非从 1608 种药物中脱颖而出，进入了研究者的视野。 剩下的工作就是利用大数据拿结果了。来自美国商业保险和医疗保险优势计划覆盖的 723 万人成为观察对象，分为西地那非使用组和多组对照。 最终经过校正的，西地那非使用影响阿尔茨海默病的结果是： -与男性 AD 确诊风险下降 73% 相关； -与女性 AD 确诊风险下降 35% 相关； -与 65～74 岁人群 AD 确诊风险下降 62% 相关； -与 75 岁以上人群 AD 确诊风险下降 51% 相关。 曾经一次次熄灭的阿尔茨海默病治愈之光，因为科技的力量和一颗老药重燃起来。这是医学、人工智能、基因组学等协作的力量，也是西地那非的又一次惊艳。 蓝色小药丸，不是第一次惊艳人类 如果说这次西地那非是千里挑一被挑出来的，那上一次的惊艳则是「撞」出来的。 西地那非最初是作为「血管舒张剂」被发现的，但辉瑞公司经过大量的资本投入和十余年的临床研究发现，它对循环系统的作用有限，效果并不理想，研究准备结束。 但在回收受试者的剩余药物时，科学家们发现了一个奇怪的现象：很多男性受试者完全不想退回药物，甚至还想再要一点儿。 原来，药物对大哥们的心脏没什么帮助，但是对「另一头」的作用显著，似有让人重返青春之神效。 这简直是天上掉馅饼。 辉瑞公司眼前一亮，立刻调转了思路，而且仅用半年时间就拿到「伟哥」的 FDA 上市批件，1998 年成为史上第一个批准上市的治疗勃起功能障碍的口服药物。 时间已经过去了 20 多年，今天的伟哥依旧跟它的兄弟药物伐地那非、他达拉非一起，撑起了世界的硬度。 提升性福的小药丸 西地那非的价值并没有止步于此，它同时也是肺动脉高压的治疗药物，所以，也有女性在长期使用。 这次关于阿尔茨海默病的新发现，让这颗蓝色小药丸再一次成为了世界瞩目的明星药品。 未来，我们如何期待？ 程飞雄博士团队并不是只做了这些药物与降低阿尔茨海默病发生的数据分析，他们也进行了后续体外试验，初步找到了西地那非减少阿尔茨海默病发生的可能机制。 但现在看到的关联并不是一定就是因果关系，有可能是吃西地那非的那些人，其他行为影响了最终发病不同的结局。 未来还需要更多试验，真正验证西地那非防治阿尔茨海默病的实锤价值。 程飞雄博士团队已经准备开始临床 II 期试验，将招募轻症的 AD 患者，进行使用西地那非后的效果观察。  取得初步胜利的程博士团队 图片来源：Twitter @FeixiongCheng 这只是万里长征的第一步，真相需要一步步去接近。今天，还远不到推荐西地那非去解决阿尔茨海默病的程度。 对数千万患者和他们的家庭而言，阿尔茨海默病一直是生活的主角。它是世界范围内最致命、照护成本最高昂、也是负担最重的疾病之一。 在中国，目前约有 1300 万的阿尔茨海默病患者。而据著名医学杂志《柳叶刀》预测，30 年后，全世界阿尔兹海默患者将会是现在的 3 倍之多。  中国有庞大的阿尔茨海默病群体 图片来源：丁香医生制图 学者因为新研究技术的落地而鼓舞，我们因为伟哥的老树新花而欢欣，千万病患家庭则是真切看到了困境中的那束光。 这抹神秘的蓝色，已经给亿万男性带来了美好的生活，也期望它带给更多人健康的希望。 |
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