CAR-T细胞疗法如何达到100%长期治疗有效？解决这4个难点是关键（下）

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在上一篇解读中我们介绍了CAR-T细胞疗法如何改进以应对靶标抗原丢失和免疫抑制的情况，在这一篇的解读中，我们将继续介绍癌细胞逃脱CAR-T细胞疗法的另外2个方式：降低共刺激受体表达以及肿瘤固有免疫杀伤抵抗，我们可以通过构建新的CAR-T细胞共刺激域以及新联合治疗方式提高CAR-T细胞治疗效果，以应对这2个难点。

在上篇的文章中，我们介绍到肿瘤细胞逃脱CAR-T细胞的2种方式：靶标抗原丢失和免疫抑制，在本篇的文章中，我们将介绍肿瘤躲避CAR-T细胞疗法的另外2种方式，并结合目前的CAR-T细胞疗法研究进展总结应对方法。

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降低共刺激配体表达

实际上，在第二代CAR-T细胞疗法的研发过程中，就已在CAR的结构域中加入了共刺激结构域，进而大幅度提高了CAR-T细胞的活性，拉开了CAR-T细胞疗法进军临床的序幕。此后在第三代、第四代CAR-T细胞的CAR结构域中都增加了共刺激结构域，可以更加有效地刺激CAR-T细胞扩增并发挥杀伤作用。

共刺激信号的降低使得CAR-T细胞治疗效果下降（图片来源：参考资料1）

简单来说，T细胞在执行杀伤功能的时候，不仅仅需要识别细胞上面的受体，同时还需要细胞给予另外的刺激——这个刺激就是共刺激信号，T细胞接受到这个信号才会开始工作，在CAR-T细胞治疗中也是同样的道理。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者群体中，共刺激受体CD58和CD2信号的缺失就会使CAR-T细胞疗法的效果降低。

面对这个问题，目前已经有相对比较好的解决办法，那就是在CAR-T细胞中增加一个包含CD2信号的结构域，这样即使肿瘤细胞中CD58信号降低也不会降低CAR-T细胞的活性——这一结果已经在临床前模型中得到了验证。

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肿瘤细胞内在CAR-T疗法抗性

随着越来越多的CAR-T细胞治疗数据进入统计，研究人员发现了癌细胞还有一种逃避CAR-T细胞杀伤的机制——癌细胞的内在逃避机制。

在对血液肿瘤细胞系的肿瘤细胞进行全基因组分析的时候，研究人员发现了肿瘤细胞的内在抗CAR-T细胞的通路——细胞的凋亡通路。经过实验发现：如果敲除对应的细胞内的抗凋亡基因，就可以促进CAR-T细胞对于癌细胞的杀伤作用。

肿瘤细胞的内在机制可以使其对CAR-T细胞疗法产生一定的抗性（图片来源：参考资料1）

上面的研究显示，癌细胞对于死亡受体介导的细胞凋亡通路比较敏感，因此可以调节肿瘤细胞的死亡受体表达的药物，或许有可能帮助CAR-T细胞打破肿瘤的内在抗性。

因此，研究人员尝试了目前的几种可以调节肿瘤细胞死亡受体表达的药物，包括DNA损伤剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和环氧合酶2抑制剂。在临床前研究模型中，已经证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂和环氧合酶2抑制剂可以部分逆转非霍奇金淋巴瘤细胞系的CAR-T细胞疗法耐药性。

另外目前发现的B细胞淋巴瘤2抑制剂同样有着类似的作用。研究发现B细胞淋巴瘤2抑制剂和CAR-T细胞联合使用，可以有效地增强CAR-T细胞疗法的效果；同时预先使用B细胞淋巴瘤2抑制剂对急性淋巴细胞白血病（ALL）癌细胞进行体外预先处理，可以增强其CD19和促凋亡蛋白表达，从而有效地促进了CAR-T细胞的杀伤作用。目前这些方法都正在进行临床前研究。

“知己知彼百战百胜”，只有了解癌细胞如何对抗CAR-T细胞才能研发出更长效的新CAR-T细胞疗法。

针对靶标抗原丢失、免疫抑制、缺乏共刺激受体和肿瘤固有的免疫杀伤抵抗这4种癌细胞逃脱CAR-T细胞追杀的方法，文章中都给出了应对策略。相信随着CAR-T细胞疗法的进展，我们将找到每个患者产生耐药的机制，从而制定最佳的治疗方案，并为每个患者提供个性化的CAR-T细胞治疗，帮助患者获得更长久的生存获益。

参考资料：

1.Born to survive: how cancer cells resist CAR T cell therapy