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图片来源：Pixabay 当一种灾难性的疾病出现后，人群中一部分特殊的人依靠自身的力量就能战胜疾病，但大多数人只能等待药物、疫苗的救助。就像艾滋病，在近40年里，全球在抗击HIV中做出了一些突破性的贡献，正在让人们心底的阴影慢慢散去。但想要彻底打败HIV，我们需要了解和做的还有很多。撰文 | clefable 审校 | 李诗源 2008年，首个被治愈的艾滋病患者出现了。他名叫蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），也被称为“柏林患者”。当时距离他确诊艾滋病已过去了13年。而2006年对他来说，注定非比寻常。由于感染HIV，他的造血干细胞开始异常增生和恶化，他患上了急性骨髓性白血病。这种疾病十分凶险，为了挽救他的生命，医生给他植入了2位捐献者提供的干细胞。2006年和2007年，他分别接受了2次干细胞移植，此后他体内的HIV一直处在无法检测到的水平，可以说被治愈了。虽然在2020年，布朗最终由于白血病复发而死去，但他的经历仍然让科学家为之振奋：人类能战胜这种邪恶的病毒。同样是在去年，这样的治愈奇迹在另一位“伦敦患者”身上重现了。医生为了治疗他的淋巴瘤，为他进行了骨髓移植，此后其体内长期未检测出HIV病毒。这两位被治愈的患者有一个明显的共同点：他们的捐献者比较特殊，基因组中存在一种基因突变，这个突变让HIV失去了侵入细胞的主要途径，进而抑制住了HIV的复制。科学家发现，这种突变在北欧人中有较高的分布频率，而该突变纯合子的人更是能抵抗HIV，极少患上艾滋病。
图片来源：Pixabay 在艾滋病患者中，还有0.5%的患者为“精英控制者”（elite controllers）。通常情况下，HIV进入人体后，会通过逆转录整合到细胞的基因组中，随后利用细胞中的资源进行大量复制，形成新的病毒，并使细胞破裂，释放胞内的病毒、入侵其他细胞，重复上面的过程，快速增加病毒量。而“精英控制者”有一个优势，HIV虽然能整合到他们的基因组中，但存在的区域几乎都是不会出现基因表达的区域。没有基因表达，就没有DNA转录和翻译，也就没有给HIV复制核酸的机会。HIV的核酸无法复制，也就没有更多的病毒。他们体内那些HIV能复制的细胞，也几乎全死掉了。这也就是为什么在长达数十年的时间里，他们能安然无恙。此外，近2年内，全球报道了2例未经治疗就自愈的艾滋病患者。他们也属于“精英控制者”，但抵抗HIV的能力比一般的“精英控制者”更强大一些。研究者认为他们的体内存在一种特定的T细胞能杀死HIV。但是，除去这些“精英控制者”和天生能抵抗HIV的人群，在人类报告首例艾滋病40年后的今天，大部分感染者仍需要终身接受特效药、抗逆转录病毒（antiretroviral therapy，ART）疗法的治疗，通过抑制病毒复制、整合到人的基因组，来达到控制病毒数量的效果。一旦治疗过程停止，HIV会在感染者体内迅速觉醒、复制，充盈他们的血液，其他病原体和疾病便能趁虚而入，夺走脆弱的生命。包括我们在内的大多数人也都是易感染者，不做好防护，就会有被感染的风险。除此之外，虽然ART疗法已能显著延长患者的寿命，但相比于同年龄段的人，患者更容易出现一些和衰老相关的疾病，例如心血管疾病、代谢性疾病以及肝、肾病等。一些研究者发现，随着持续、长期的治疗，患者体内的炎症水平会提高，致使上述各种疾病更容易出现。
吸附在淋巴细胞（红色）上的HIV（绿色）。图片来源：CDC 肠道菌群在其中还会推波助澜，肠道黏膜完整性的丧失和肠道菌群异常，会导致接受ART治疗的艾滋病患者炎症水平提高，患上述各种疾病的风险和死亡率增加。想要改善ART疗法的治疗效果，我们或许需要弄清楚细菌和炎症对艾滋病的影响到底有多强。近期，在一项发表于《微生物组》（Microbiome）的研究中，美国匹兹堡大学的科学家利用38年前收集的粪便和血液等样本，探究了在HIV流行初期（上世纪80年代初期），肠道菌群和炎症如何影响HIV感染和艾滋病的发展。当时没有ART疗法，感染者会由于免疫力丧失，死于一些原本无法杀死他们的感染，或者在感染HIV前并不会患的疾病。在当时，相比于其他人群，男同性恋者中有较高的艾滋病发病率。美国匹兹堡大学的科学家想要弄清楚他们患病的原因，便在4个地点（分别是美国的巴尔的摩、芝加哥、洛杉矶和匹兹堡），多次收集了很多男同性恋者的血液和粪便等样品。在此期间，一些同性恋者感染了HIV，在他们因艾滋病死去后，研究人员将收集的样品冷冻保存，并一直留到了现在。在新发表的研究中，借助现在的研究技术，他们揭示了这些样品中封存多年的故事，或许对现今的艾滋病治疗有着重要意义。在健康人的肠道中，微生物的种类十分丰富。一些细菌能和人体合作，维持肠道环境的健康，如毛螺菌（Lachnospiraceae）和疣微菌（Ruminococcaceae）能诱导调节性T细胞增殖，降低对人体有害的炎症反应。一些细菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），能维持肠道内黏膜的稳定，还有一些细菌能产生短链脂肪酸，提升肠道屏障的稳定性。但还有些细菌并不合作，它们想要在人体内繁殖，一旦数量增加，便会入侵人体，试图夺取更多的资源。在新研究中，匹兹堡大学的研究人员对这些有“年代感”的粪便和血液样品，进行了详细分析，包括粪便样品中的肠道菌群、短链脂肪酸含量，以及血液样品中的炎症因子、两种免疫细胞的水平和HIV核酸的浓度，并判断了样品对应的患者是否感染以及艾滋病的严重程度。正如他们所料，在感染HIV后，感染者的肠道菌群发生了较大的变化。但让他们惊讶的是，相比于没有感染的人，在感染HIV之前，感染者的肠道就发生了变化。最明显的变化是，促炎细菌粪普雷沃氏菌（Prevotella stercorea），以及和患直肠癌、HIV感染相关的细菌的数量会增加，而抑制炎症的多种拟杆菌、理研菌（Rikenellaceae）的数量则降低了。促炎细菌的增加很像是一个导火索。当它们入侵人体时，在人类肠道周围巡逻的细胞会产生一些炎症因子，引发一系列的连锁效应——增强炎症反应，提高肠道黏膜的通透性。这些炎症因子会进一步唤醒CD4+ T细胞。CD4+ T细胞在进入肠道、试图募集其他免疫细胞时，可能就会遭遇它的克星——HIV。HIV首先会感染它们，进行一波增殖。有了第一波的积累后，HIV便会入侵CD4+ T细胞在肠道的栖息地——肠道相关淋巴组织（Gut-associated lymphoid tissue，GALT），消耗更多的CD4+ T细胞。实际上，无论HIV从何种途径进入人体，它都会迅速转移到GALT中，迅速入侵其中的CD4+ T细胞并复制。按重量计算，GALT中的免疫细胞约占人体免疫细胞的70%，它能防止细菌、病毒通过脆弱的肠道进入人体。如果其中的CD4+ T细胞发生损耗，这对人体是个很重大的损失。这是因为CD4+ T细胞具有一些非常基础但关键的作用，它能增强B细胞的特异性，激活杀伤性T细胞，促使中性粒细胞和巨噬细胞成长为更加强大的细胞。这也意味着，CD4+ T细胞受损，会显著影响免疫系统的防御能力。除了影响HIV的易感性，一些肠道细菌还能影响艾滋病的进程。即使是同样遭遇HIV感染，肠道中有普雷沃氏菌（Prevotellaceae）、食物谷菌（Victivallaceae）和圆柱状真杆菌（Eubacterium cylindroides）的感染者，也会更容易在5年内就出现艾滋病的症状（如果不接受治疗，这些患者的寿命只有1~2年），而在没有这些细菌的感染者中，HIV的潜伏期可以长达10年以上。考虑到这次研究的样本相对较小，研究人员认为还不能直接从肠道菌群的变化推断出患艾滋病的风险是否会增加。不过这些发现在一定程度上说明，当血液中的炎症因子增多时，患上艾滋病，以及疾病进一步恶化的风险都会增加。或许，肠道中的一些有害菌和HIV相互作用，影响了HIV感染、艾滋病发生，甚至整个治疗过程，但这一切还有待更深入的探究。20世纪80年代，这些原本健康的同性恋者遭遇这种邪恶的病毒，因只会在免疫严重缺陷的病人身上出现的感染而死去。他们在毫无觉察的情况下，被推下了深渊。在1983年，法国的2位科学家首次发现了导致这些患者患病的致命病原体——HIV病毒。
吕克·蒙塔尼（左）和弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（右）（图片来源：NobelPrize.org） 随着HIV的蔓延，在特效药出现之前，艾滋病的致死率一度达到90%，患者出现症状后寿命只有1~2年。但随着HIV的感染机制被逐步解析，在特效药和“鸡尾酒疗法”出现后，我们也开始能从这种病毒制造的深渊中挽救更多的人。除此之外，检测手段和“暴露后预防用药”（post-exposure prophylaxis，PEP）疗法的普及，也在帮助减少感染HIV和患艾滋病的风险。近年来，一些科学家依然在HIV疫苗上进行着持续的探索，另外一些研究开始更详细地解析艾滋病在患者体内的发展过程，以及患者体内出现的一些病理性变化，尝试通过另一些方法来治愈艾滋病。想要真正地战胜HIV、从这个死亡的深渊中拯救更多的人，人类可能还要在这条充满荆棘的道路上继续前行、探索。参考链接：https://microbiomejournal./track/pdf/10.1186/s40168-021-01168-w.pdf https://www./articles/s41467-020-16222-8 https://www./topics/medicine-and-dentistry/gut-associated-lymphoid-tissue https://en./wiki/T_helper_cell https://www./content/article/how-elite-controllers-tame-hiv-without-drugs https://en./wiki/Berlin_Patient
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