Sci Tra Med | 新药增强肿瘤对化疗敏感度，减少副作用

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种可以使胰腺癌细胞更容易受到化疗影响的药物化合物。对小鼠模型的研究表明，试验性抗炎药ATI-450也可能减少化疗鸡尾酒FOLFIRINOX（叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合）的一些破坏性副作用，后者通常用于治疗胰腺癌。ATI-450目前正在作为类风湿性关节炎的治疗进行临床试验。

“对于胰腺癌来说，迫切需要新的、更好的治疗方法。”资深作者、医学肿瘤学家、医学副教授Kian-Huat Lim医学博士说，“我们现在使用的药物药效很强，但往往会引起严重的副作用，因此不可能增加更多的化疗。这种新药似乎可以削弱癌细胞，并使它们对这种特殊的化疗方案更加敏感。事实上，接受化疗加这种药物治疗的小鼠似乎比单独接受化疗的小鼠更健康，因此这种新药有可能减轻副作用。”

Lim与共同资深和主要作者、医学肿瘤学家、医学助理教授Patrick M. Grierson医学博士一道，在《Science Translational Medicine》上的一篇题为“The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism for pancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxic stress”的文章中报告了他们的新发现。根据他们的数据，为该研究提供ATI-450的Lim、Grierson和Aclaris Therapeutics已就胰腺癌治疗方法申请了专利。

作者写道，胰腺导管腺癌（PDAC）目前是美国第三大癌症相关死亡原因，预计到2030年将成为第二大癌症相关死亡原因。“2021年, 60430例患者被诊断出患有PDAC，其中约80%的患者预计将在确诊后的1年内死于该疾病，这凸显了制定更有效治疗策略的迫切需要。”

胰腺癌非常难以治疗。到被发现时，癌症通常已经发展到了晚期，患者通常在确诊后存活时间不超过一年。研究小组继续说，目前，包括FOLFIRINOX在内的联合化疗代表了胰腺癌的一线治疗方法，并且是唯一有效延长PDAC患者生存期的系统性治疗方法。然而，只有大约三分之一的患者在接受这种治疗后肿瘤会缩小。任何回应可能只会持续六到七个月。副作用也很常见，包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、脱发、低血细胞数和食欲不振。

研究人员着手确定和描述对FIRINOX化疗方案（5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合）的耐药机制。使用无偏反相蛋白质阵列，使用无偏的反相蛋白质阵列，研究小组检测到热休克蛋白27（Hsp27）的磷酸化激活作为FIRINOX治疗PDAC细胞后最上调的事件。有趣的是，使用RNA干扰或小分子抑制剂沉默HSP27，可增强FIRINOX在体外引起的细胞凋亡。

进一步的研究确定了一种名为MK2的分子在该信号通路中的作用，并证明MK2对胰腺肿瘤细胞在化疗后存活至关重要。作者解释说：“从机制上讲，FIRINOX上调肿瘤坏死因子-α（TNFα），导致自分泌磷酸化和转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）、MAPK激活蛋白激酶2（MAPKAPK2或MK2）的激活，最终导致Hsp27的激活。”ATI-450 是一种很有吸引力的药物，可以测试这些癌细胞，因为它是一种MK2抑制剂。

“MK2开启了促生存机制，使癌细胞能够适应化疗的严重压力。”Grierson说，“它还抑制了一种称为程序性细胞死亡的细胞死亡，从而防止肿瘤细胞在化疗面前死亡。”Lim和Grierson，他们都在巴恩斯犹太医院的Siteman癌症中心和华盛顿大学医学院治疗胰腺癌患者，他们的同事在实验室中生长的胰腺癌细胞系中，在体内，在携带人类胰腺癌细胞的小鼠中，以及在自然发生胰腺癌的KPC小鼠模型中测试了该药物的效果，因为它在遗传上易患这种疾病。

与单纯化疗相比，ATI-450加化疗的组合可使肿瘤体积缩小约一半。接受联合治疗的小鼠的存活时间也更长，治疗开始后平均存活41天，而单独接受化疗的小鼠平均存活28天。研究小组指出：“ATI-450作为一种单一药物，延缓了KPC小鼠PDAC的进展，KPC小鼠是一种高度攻击性的原位PDAC小鼠模型。将ATI-450添加到FIRINOX中可消除KPC小鼠的PDAC病变，我们认为这一结果有助于将该方案推向临床……靶向MK2与FIRINOX样方案相结合可能是PDAC患者的一种有效且可转化的治疗策略。”

“这种新药抑制MK2，因此当小鼠在接受化疗的同时接受该药物治疗时，肿瘤细胞更容易死亡。”研究人员继续说道，“存活率提高近50%是一个显著的改善。除此之外，令人印象深刻的是，该药物并没有使副作用恶化。胰腺癌的化疗存在一个问题，即加入额外的药物会使治疗更难以耐受。我们监测了血细胞计数并评估了小肠和结肠的毒性，在这些地方我们经常看到有限的毒性，联合治疗的副作用并没有恶化。”

研究人员补充道，“化疗的许多副作用都是由于被称为细胞因子的分子引起的炎症引起的。该药物最初开发用于治疗类风湿性关节炎的成功基准是减少这些细胞因子。我们可能在这些小鼠身上看到同样的效果。”

研究人员计划继续研究ATI-450对胰腺癌的治疗作用，包括该药物加化疗是否也可以与其他研究性治疗方法相结合，例如免疫疗法。他们认为，该药物也有可能改善使用类似化疗方案治疗的其他癌症的治疗，包括结肠癌和其他胃肠道癌症。