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文章导览 发表在《Science Translational Medicine》杂志上最新的研究发现，通过敲除一个特定的基因，可以有效地缓解CAR-T细胞的衰竭情况，使得CAR-T细胞可以发挥更持久的抗肿瘤作用，帮助患者获得更长久的生存期。 作为最新的抗癌技术免疫治疗中最受期待的疗法之一，CAR-T细胞疗法凭借其在血液肿瘤中出色的治疗效果获得了人们的广泛关注。随着CAR-T细胞疗法技术的不断发展，目前已经有多款CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的初始反应率达到了100%，即每一个接受治疗的患者初始都会有治疗反应；另外，CAR-T细胞疗法的长期治疗数据也十分出色，晚期复发难治血液肿瘤患者，5年生存率依旧可以达到43%。 但是在实体肿瘤治疗中，CAR-T细胞疗法的治疗效果依旧有进步的空间。在最开始对HIV患者进行研究的时候就发现人体内的T细胞如果长期暴露在HIV病毒下，但是又无法有效清除病毒的时候，就会出现功能丧失的情况，这种情况称之为“T细胞耗竭”。随后一系列的研究证实了T细胞耗竭的现象并不少见，经过基因改造的CAR-T细胞在面对实体肿瘤的时候也可能会面临同样的困境。  HIV病毒（图片来源：Pixabay官网） CAR-T细胞和实体肿瘤做斗争的时候，较长时间的对抗就可能导致CAR-T细胞耗竭，限制了CAR-T疗法的长期治疗效果，我们该如何克服这一障碍呢？ 近期发表在《Science Translational Medicine》杂志上名为“Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity”的文章就为我们带来了相关研究的前沿进展。研究发现：通过敲除一个特定的基因DNMT3A，可以有效降低CAR-T细胞耗竭，提高CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性。  该文章封面（图片来源：《Science Translational Medicine》杂志官网） DNMT3A基因的全称是DNA甲基转移酶3a，研究团队在之前的小鼠研究中就已经证实：删除这一基因可以有效地减少长期感染小鼠中T细胞耗竭的情况。 这一基因调控路径是否在人体中适用呢？是否可以帮助CAR-T细胞发挥更持久的治疗效果呢？为了探究这些问题，研究人员进行了进一步的研究。 研究人员通过基因编辑技术构建了DNMT3A基因缺失的CAR-T细胞，结果发现DNMT3A基因的缺失增强了在重复病原微生物刺激下CAR-T细胞的扩增，降低了衰竭情况的出现。  DNMT3A基因的缺失增强了体外重复刺激过程中 CAR-T细胞的扩增 （图片来源：参考资料1） 随后研究人员测试了DNMT3A基因缺失的CAR-T细胞在多种实体肿瘤中的活性。结果证实，和未经改造的CAR-T细胞相比，这种新构建的CAR-T细胞有着强大的抗肿瘤活性，并且可以长期抑制肿瘤进展。在治疗后一周，研究人员提取出DNMT3A基因缺失的CAR-T细胞，发现其有着更好的活力和可塑性。  DNMT3A基因的缺失增强了体内CAR-T细胞的抗肿瘤活性（图片来源：参考资料1） 随后的研究还证实了在临床研究中，DNMT3A基因可以预测患者接受治疗后的临床研究结果，这使得DNMT3A基因衰竭特征有望成为一个新的生物标志物，帮助我们找到那些可以从CAR-T细胞治疗中获益的患者。 目前CAR-T细胞疗法正在朝着实体肿瘤治疗目标不断进发，相信随着越来越多新的研究进展面世，CAR-T细胞疗法将为肿瘤患者带来更长的生存期。 点击下方名片关注我们 获取更多癌症免疫知识~ |
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