纳米抗体：八大优势 六大应用

▉ 摘要

图源：https:///en/platform/

传统抗体分子量约150KD，大小尺寸为14.2 nm × 8.2 nm × 3.8 nm，使其实体瘤的穿透性差，实体瘤的疗效不理想。来自于驼类和鲨鱼的纳米抗体（重链可变区VHH），分子量约为传统抗体的十分之一，让人们看到了实体瘤治疗的希望。本文总结纳米抗体的八个优势，以及在肿瘤诊断临床中的六个应用。

▉ 纳米抗体八大优势

1.分子量小。12-14KD的分子量，约为传统抗体的十分之一。

2.免疫原性低。纳米抗体和人IgG 重链的序列80%以上一致，且分子量小，故免疫原性弱，较少产生抗药物抗体。有助于避免重复用药的耐药问题。

3.稳定性高。

4.降解抗性高。耐受温度、压力和pH的变化，易于储存、运输。

5.原核生物表达。

6.大规模生产成本低。

7.组织穿透性好，适合实体瘤的影像诊断和治疗。

8.产品表征容易。结构简单，翻译后修饰低，均一性好。

▉ 纳米抗体六个应用

1. 分子影像

癌症可以通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)、超声和光学成像进行可视化诊断。

抗体和纳米抗体与放射性核素、正电子发射放射同位素和近红外荧光团相连。放射性核素（99mTc、177Lu、123I等）用于SPECT成像，而正电子发射放射性同位素（68Ga、124I、89Zr、 18F等）用于PET成像。

因为纳米抗体分子量小，组织穿透性好，所以成像时间快（1-3小时），体内清除也快，肿瘤/背景比更高，是比传统单抗更好的成像抗体。

分子影像广泛应用于：靶点分布、抗体药物体内分布、肿瘤诊断等领域。

2. 肿瘤诊断

将治疗性化合物与诊断性放射性示踪剂结合，并进行诊断扫描，可以可视化该化合物在癌细胞中的积累。放射性标记的纳米抗体可以用于识别特定的肿瘤相关生物标志物，从而帮助癌症诊断和确定适当的治疗方法。

纳米抗体迅速扩散到组织中，并特异性地在靶组织中积累（在非靶组织中积累最小），这导致快速产生高对比度图像，从而允许对患者进行早期诊断。放射性标记的纳米抗体可用于全身扫描，以检测原发性肿瘤和转移性病变分布（如下图）。

诊断扫描有助于估计剂量、监测治疗反应、评估治疗效率和预测治疗的不良反应。

3. 成像引导手术

绝大部分肿瘤需要手术治疗，到2030年，全球一年可能需要4500万台手术。预防性手术的目的是去除易致癌的组织，损伤更小、费用更低、将恶性病变降到最低，而诊断技术对于确定适当的治疗和管理癌症很重要。

纳米抗体在手术中的一个很有前途的应用是成像引导下的手术。小鼠人类异种移植乳腺癌模型，将抗HER-2Nb(11A4)与IRDye800CW结合，与曲妥珠单抗-IRDye800CW相比，11A4-IRDye800CW增加了肿瘤积累和肿瘤与背景的比值（下图，文献3）。并且基于图像引导手术切除小鼠SKBR3肿瘤。

4. 靶向放射治疗

放射治疗依旧是肿瘤最具性价比的治疗手段之一，大约50%的癌症患者接受放射治疗。

放射治疗的目的是将恶性细胞暴露于最大的辐射剂量下，同时正常细胞暴露在最小辐射剂量。辐射损伤DNA，可能阻断细胞增殖，诱导细胞死亡。健康的细胞能够快速修复自己，存活和正常功能。放疗通常和化疗、手术、免疫治疗联合使用。虽然放疗是有益的，但也有一些副作用，例如口腔粘膜炎、肝毒性和肾毒性

靶向放射性核素治疗(Targeted radionuclide therapy，TRNT)可用于向恶性细胞传递辐射，同时对健康细胞影响最小。有两种类型的TRNT药物：1.恶性组织中自然积累的碘-131、锶-89等，2.靶向细胞表面表达的肿瘤相关抗原的TRNT药物。

纳米抗体良好的组织穿透性，标记反射性核素靶向肿瘤相关抗原，实现靶向反射治疗。现在开始有一些动物模型的研究，显示出良好结果。

有一项临床试验注册（NCT03956615），但尚未申请。

HER2单域抗体标记213Bi靶向放疗（Mol. Pharm. 2020, 17, 3553–3566.）

5. 递送化疗药物

抗体偶联药物利用抗体特异性靶向功能，将细胞毒性药物携带至肿瘤局部。传统抗体含有Fc段，因为Fc和受体的结合而引起额外的免疫毒性及代谢异常。纳米抗体不含Fc段，且组织穿透性好，理论上可以减少额外副作用发生，增加肿瘤局部的药物，从而减少抗体欧联药物的系统用量，增加治疗指数。

纳米抗体还可以被用于封装药物，还可提高溶解度、稳定性和清除率。

纳米抗体用作药物递送载体的几种可能形式

6. 免疫治疗

肿瘤免疫治疗已经有百年历史，包括疫苗、细胞因子、抗体药物、免疫检查点抑制剂、细胞治疗等多种技术。

纳米抗体由于其分子量小的特点，对于实体瘤穿透性更高，相同靶点的纳米抗体，可能产生比传统抗体更好的治疗效果。

KN035是康宁杰瑞原研的PD-L1单域抗体，目前和先声、思路迪等合作开展多项肿瘤治疗临床试验（NCT03667170，NCT04034823， NCT04182789等）。

▉总结

纳米抗体因为分子量小，组织穿透性好；可以原核表达，成本低；结构稳定，易于运输等特点，吸引了广泛的关注。现在已经开始有一些纳米抗体的临床试验用于影像诊断、手术治疗、免疫治疗等领域。

主要参考文献：

1.Ivana Jovčevska et al，The Therapeutic Potential of Nanobodies，BioDrugs . 2020 Feb;34(1):11-26.

2.Yan Xing et al，Early Phase I Study of a 99mTc-Labeled Anti–Programmed Death Ligand-1 (PD-L1) Single-Domain Antibody in SPECT/CT Assessment of PD-L1 Expression in Non–Small Cell Lung Cancer，J Nucl Med 2019; 60:1213–1220

3.D’Huyvetter, M.; Xavier, C.; Caveliers, V.; Lahoutte, T.; Muyldermans, S.; Devoogdt, N. Radiolabeled nanobodies as theranostic tools in targeted radionuclide therapy of cancer. Expert Opin. Drug Deliv. 2014, 11, 1939–1954

4.Dekempeneer, Y.; Caveliers, V.; Ooms, M.; Maertens, D.; Gysemans, M.; Lahoutte, T.; Xavier, C.; Lecocq, Q.; Maes, K.; Covens, P.; et al. Therapeutic Efficacy of 213Bi-labeled sdAbs in a Preclinical Model of Ovarian Cancer. Mol. Pharm. 2020, 17, 3553–3566.

5.Rosenfeld, L.; Sananes, A.; Zur, Y.; Cohen, S.; Dhara, K.; Gelkop, S.; Ben Zeev, E.; Shahar, A.; Lobel, L.; Akabayov, B.; et al. Nanobodies Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen for the Imaging and Therapy of Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2020, 63, 7601–7615

6.Zhang, F.; Wei, H.; Wang, X.; Bai, Y.; Wang, P.; Wu, J.; Jiang, X.; Wang, Y.; Cai, H.; Xu, T.; et al. Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade. Cell Discov. 2017, 3, 17004

7.Naidoo, D.B.; Chuturgoon, A.A. Nanobodies Enhancing Cancer Visualization, Diagnosis and Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9778.

---

推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。