【原】重磅PROTAC技术将颠覆新药格局，恒瑞、海思科等多家上市药企积极布局

在如今单抗不稀奇，四抗（全球首个“四抗”药物GNC-038）都已经面世的时代，生物技术研发仿佛成了主流，曾经的小分子药似乎正走向低谷。然而PROTAC技术的出现，以其颠覆性的设计、独特的作用机制、挑战“不可成药”靶点的想象空间，近年来受到众多大药厂和资本追捧，诸如恒瑞、海思科等上市也纷纷药企重仓布局。

  1. PROTAC是什么？ 

PROTAC是什么？PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的缩写，蛋白降解靶向嵌合体，是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。

这是一种全新的药物设计策略，通过设计这样的三联体小分子药物，理论上可以将任何过表达和突变的致病蛋白清除，从而治疗疾病。

简单来说，这个过程就像是细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔到碎纸机里（蛋白酶体）。小分子的作用原理是抑制蛋白质的产生，而PROTACs 的作用原理是将这些蛋白送入蛋白酶体进行完全降解，这打破了传统药物的定义。如下图：

  2.PROTAC的优势  

① 最大优势之一是使靶点从“不可成药性”（undruggable）变成“可成药性”

② 不依赖“占位驱动” 具备亲和力

③催化蛋白降解功能

④克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药

④不依赖于亲和力，可选择性高

⑤低毒性

在已被解析的疾病相关蛋白中，有高达80%的蛋白无法用现有药物去靶向，因为它们大都位于细胞内或核内——大分子抗体进不去，并且表面相对平滑，没有明显“口袋”——小分子抓不牢。利用PROTAC技术，理论上只要靶蛋白上有裂缝、缺口等可以短暂“着力”的地方就行。

与传统小分子、单抗、核酸三大类药物相比，PROTAC可以说是集众家所长于一身：

  3. PROTAC的困难和挑战  

①三联体成药性差

由于是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等等，依然是需要逐一克服的难题。

②脱靶毒性问题

PROTAC靶标降解更彻底，即使是验证过的靶点，也需于未来临床实验中密切监视。另一隐患是降解的脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪，增大后期开发风险。

③如何有效形成三元复合物，并有效激活降解系统

PROTAC发挥药效必须与靶蛋白和E3酶形成有效的三元复合物，如何控制浓度来避免药物分子与靶蛋白和E3酶分别形成二元复合物（钩子效应，hook effect），及靶蛋白与E3酶接触区域的电荷排斥和立体结构排斥，是一大挑战。而当三元复合物形成后，能否有效降解，还需要与去泛素化酶以及靶蛋白重合成作斗争，直到达成一定程度的平衡。

  4.PROTAC药物的国内外研发现状  

PROTAC药物的国内外研发现状

数据来源：药融云https://db./database/1/table/44?q=PROTAC

①外企Arvinas：PROTAC技术的先驱者

Arvinas是由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年创建，产品管线中的PROTAC药物由抗肿瘤药物和神经疾病药物两大部分组成。ARV-110和ARV-471是目前该公司研发进展最快的两款PROTAC药物，正在积极开展临床二期试验。

关于ARV-110：

ARV-110是Arvinas在蛋白降解靶向嵌合体领域的全球首个进入临床试验的口服生物可利用的PRAOTC小分子药物，选择性靶向降解雄性激素受体（AR）。在2019年5月ARV-110获得FDA快速通道批准，主要用于治疗患有转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

临床前研究：

在临床前研究中，ARV-110已显示出有希望的活性作为AR的靶向降解剂。在对恩杂鲁胺敏感的模型中，ARV-110表现出与恩杂鲁胺类似的前列腺特异性抗原（PSA）减少，且用药剂量更低。在恩杂鲁胺抗性模型中，ARV-110能明显抑制肿瘤生长。

2020年5月13日，I期临床试验（NCT03888612）的最新安全性相关数据和早期疗效数据在美国临床肿瘤学年会（ASCO）的摘要中公布。该实验数据表明ARV-110具有可接受的安全性。最大耐受剂量（MTD）尚未建立以及2期推荐剂量（RP2D）的确定仍在继续试验中。此外，对于接受过恩杂鲁胺/阿比特龙治疗的患者，ARV-110已显示出抗肿瘤活性，其中2例患者的PSA应答已得到证实，其中1例与肿瘤的减少有关。

除去Arvinas积极布局PRAOTC领域外，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场。

②国内企业：海思科、凌科药业等积极布局

海思科属于国内布局PRAOTC领域比较早的企业之一，目前已有两款药物HSK-29116和HSK-26784处于即将开展临床研究的阶段。

关于HSK-29116：

海思科1月25日晚公告，公司全资子公司四川海思科制药有限公司于近日收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，其申报的HSK29116散剂的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。海思科表示，国家药品监督管理局本次受理HSK29116散剂的申请，标志该产品可申请开展相关临床试验。

HSK-29116系公司研发的1类创新化学药，为口服的PROTAC小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。

目前BTK小分子抑制剂已成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。

HSK-29116不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益和更好的治疗药物。

公告称，HSK-29116是基于海思科领先的PROTAC研发平台筛选出的全球首个申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物。截至目前，国内外尚无同靶点同机制产品进入临床试验，有望成为first in class药物。鉴于本品良好的竞争态势及市场前景，澳洲、美国临床试验申请也同步进行中。

此外，诸如恒瑞医药（600276.SH）、丽珠集团（000513.SZ）、开拓药业（09939.HK）、多域生物、五元生物、分迪科技和上海睿因（Cullgen子公司）等国内企业均已布局PRAOTC技术，相关研发的药物基本处于临床前研究阶段。

结语：PROTAC技术颠覆性的作用机制，拥有无限美好想象的空间，细分行业已处于爆发前夜，无数的挑战和机遇并存。PROTACs有潜力成为一类主要的新型药物，且可能会超越有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体。前路如何，让我们拭目以待。

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