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2021年9月13日，CDE官网显示，百济神州递交了其 OX40 单抗BGB-A445注射液的临床试验申请并获承办。 图片来源：CDE官网 BGB-A445 具有较高的创新性，它与其他所有临床OX40抗体具有差异，不会阻断OX40-OX40L 结合。 近年来，OX40药物研发不断升温，截至日前，全球已有至少46款OX40药物在研；在国内，信达生物、百济神州、科望生物、恒瑞、丽珠等企业也纷纷投入OX40药物的研发，OX40靶点被扎堆布局是迟早的事。而当前尚无OX40药物获批上市，谁能拿下首发市场？ 近年来，OX40靶点正逐渐成为肿瘤免疫研发领域热点，这与它独特的生物学功能，以及在肿瘤免疫联合疗法中的潜力有关。 OX40（Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4），中文全称为肿瘤坏死因子受体超家族成员4。OX40 (CD134, TNFRSF4) 最初被定义为T细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成员。OX40基因位于人1号染色体（小鼠4号染色体），编码一种50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外区有191个氨基酸，包含了三个完整的以及一个稍短的富含半胱氨酸结构域（CRDs）。主要在活化的效应T细胞（Teffs）和调节性T细胞（Tregs）上表达，也在NKT细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞上表达。 若将免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的作用比作为对免疫系统“松开刹车”，那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统“踩下油门”。 OX40与配体OX40L（CD252, TNFSF4）结合传递共刺激信号。OX40基因位于人和小鼠的1号染色体，编码34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈细胞（如：B细胞、树突细胞、巨噬细胞）上表达；另外在其它细胞类型（如Langerhans细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、肥大细胞、和NK细胞）也可诱导表达。可见OX40和OX40L的结合参与了T细胞与淋巴细胞和非淋巴细胞之间多种生理反应。 来源：Nature Reviews Clinical Oncology OX40与OX40L的结合可增强效应T细胞、NK、NK-T细胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，既可增强特异性免疫反应，也可增强固有免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫。 PD-1/L1赛道已经处于非常拥挤的状况，国内各大药企开发了超过50款PD-1/L1靶点药物；而OX40靶点领域全球没有获批上市药物，国内最高研发阶段为临床一期，一片蓝海。各大医药公司都在抢占OX40 药物的首发市场。 据药融云统计，全球在研的OX40药物共有46款，其中44款为肿瘤药物，16款已进入临床I/II期。目前布局该靶点的企业不乏有百时美施贵宝、艾伯维等国际巨头。 国内布局该靶点新药的企业有信达生物、百济神州、科望生物、祐和医药、丽珠、恒瑞医药、百奥泰、康宁杰瑞、翰雄生物、怀越生物、三叶草生物制药、上海挚盟医药科技等企业。 其中四款国产OX40药物已开展临床：信达生物的IB-101、科望生物的ES-102、祐和医药的YH-002均在国内开展了一期临床，百济神州的BGB-A445在国外已启动一期临床，于2021年9月13日在国内申报临床。 点击大图，查看全球在研OX40药物 （数据来源:药融云全球药物研发数据库，标红数据为国内已申报临床的OX40抗体） 信达生物：IB-101（国内研发进展暂时领先）信达生物IB-101是国内研发进度最快的OX40 药物，拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。 2018年，IBI101的临床试验申请相继获得中国国家药监局和美国FDA的批准，目前正在开展临床一期试验，用于晚期恶性肿瘤的治疗，试验登记号为CTR20181826点此查看该试验详细信息。此外还有一款OX40/PD-L1双抗IBI-327 处于临床前研发中。 科望生物：ES-102ES-102是一款由科望生物公司开发的，具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。其独特设计使得ES102即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。 据悉，与传统的二价或四价OX40抗体相比较，ES102具有很强的免疫激活能力，并且已经在临床前显示出显著的单药及联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤药效，同时在临床前安全性评价中也展现了良好的安全性特征。目前该药在中美均开展了一期临床。 百济神州：BGB-A445百济神州介绍，BGB-A445与其它处于临床阶段的在研OX40抗体不同，BGB-A445不会破坏OX40和配体OX40L结合，它不仅保留了抗原呈递细胞内OX40配体的反向信号，还保留了天然配体的刺激，最大限度地激活了T细胞内的OX40。此外，BGB-A445在临床前模型中还表现出了可以与其他免疫调节剂和化疗很好地结合的潜力。目前该药正在开展一期临床，联合PD-1替雷利珠单抗用药的试验也正在进行中。 祐和医药：YH-002YH-002是祐和医药研发的OX40单克隆抗体，临床前的研究数据表明，YH002可以跟OX40L竞争与OX40结合的机会，激活OX40/OX40L及一系列信号通路，大大促进T细胞的活化和增值。YH002非常独特的抗原结合表位，使其具有非常优异的免疫激活作用以及良好的安全性。 另外，YH002可逆转肿瘤内调节性T细胞（Treg cell）的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介导ADCC依赖性细胞清除，进一步放大T细胞活化效应，从而达到治疗多种肿瘤的目的。2020年1月14日，祐和医药宣布YH002在美国的IND申请获得FDA批准，同年6月19日该药国内临床申请获得药监局承办受理。目前该药已经在中国、美国开展一期临床（临床登记号：中国CTR20211505，美国NCT04353102）。  OX40已经成为多家企业重点布局的靶点，扎堆布局该领域是迟早的事。除去开发OX40单抗，还有多家企业正在开发OX40双抗，包括anti-OX40/PDL1双抗、anti-OX40/CTLA-4双抗、anti- CDw137/OX40双抗等。蓝海一片的现在，正酝酿着一场有关OX40靶点研发的竞争风暴。 |
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