11月20日，百济神州的第二个全球研发中心——上海研发中心正式启用。这个坐落于上海浦东外高桥的研发中心聚焦于大分子抗体药物的早期研发和转化医学研究，将与北京昌平研发中心协同，共同为百济神州下一个十年的发展提供管线和人才储备。毫无疑问，喊出从“跟跑”转向“全球领跑”口号的百济神州将“研发”视为了自身的命脉，上海研发中心的启用也标志着百济神州朝着这一新十年的目标正式启航。遥想2010年，百济神州在北京中关村生命科学园诞生。在本土新药研发仍是“贫瘠之地”的当时，很少人能预见到这家喊着“In China, For Global”的中国本土公司能够在短短10年内便实现两款自研创新药从研发到成功上市，其中一款更是摘得FDA突破性疗法认证并在美国上市，实现了中国原创新药出海“零”的突破。百济神州在10年间从肿瘤领域的一家Biotech公司发展为同时具备研发、规模化生产、商业销售全产业链能力的Bio-pharma企业，从中国本土的一家岌岌无名的小公司发展为在NASDAQ和港交所两地资本市场上市的明星企业……这一路走来，百济神州既有发展低谷也有高光时刻，如今形成研发、生产、商业化齐头并进的局面，反映在资本市场上也是股价走势如虹。不得不赞叹，百济神州在10年内完成了一次蜕变，硕果累累。一切过往，皆为序章！一个企业只有保持长久的活力和竞争力，才能从一个辉煌走向另一个辉煌，而创新和研发能力对于百济神州这样的生物制药公司而言不仅是保持竞争力的核心要素，更是决定公司发展上限的关键。百济神州能否实现全球领跑？规划这一目标到底是平地起高楼的不切实际，还是产品管线和技术储备提供了有力支撑？在两个产品商业化上市之后，百济神州后续的管线产品布局和开发策略又将如何？我们今天不妨对此一窥究竟。在产品线规划布局方面，百济神州不但积极拓展新靶点药物、新的治疗手段，也在广泛推进产品的组合应用，深度挖掘产品的治疗潜力。可以说，百济神州的管线规划彰显了产品的价值广度和深度，有多个项目具有较强的竞争潜力，在未来一两年中，多个处于临床早期的管线产品将陆续进入关键性临床阶段，第二波研发浪潮正在全面展开。鉴于免疫检查点抑制剂在癌症患者中产生的持久临床结果以及强大的商业价值，PD-1/L1之后，在该领域中寻求免疫疗法的更新和更广泛有效的靶标成为全球创新药研发企业的迫切需求。由于在PD-1赛道已经有商业化产品上市，百济神州同样在该领域进行了多个新靶点布局，包括TIGIT、OX40、4-1BB、TIM-3等。TIGIT（也称为Vsig9或Vstm3）是包含Ig和ITIM域的T细胞和NK细胞共享的抑制受体。TIGIT通过与其主要在恶性肿瘤细胞上表达的配体PVR（CD155）结合，在肿瘤微环境中诱导效应T细胞和NK细胞衰竭，降低了免疫系统对抗疾病的能力。TIGIT于2009年首次被确认为抑制T细胞和NK细胞活化的免疫检查点。在ASCO2020会议上，罗氏公布TIGIT抗体tiragolumab和PD-L1抑制剂atezolizumab的联用数据，显示了良好的抗肿瘤作用，完成了TIGIT的临床概念验证。百济神州自主研发的TIGIT抗体BGB-A1217在临床前证实对TIGIT的亲和力大约是tiragolumab的4倍，是目前全球最领先的具有完整Fc功能的三款TIGIT抗体之一。BGB-A1217目前处于I期临床研究，具有国际竞争潜力。BGB-A1217和PD-1替雷利珠单抗联合用药耐受良好，无剂量限制性毒性并已经确定II期临床推荐剂量，将很快推进到关键性临床阶段。OX-40（CD134，TNFRSF4）是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体，主要在活化的CD4+和CD8 + T细胞上表达，并在接合时传递有效的共刺激信号。OX40及其配体OX40L在T细胞的活化、增强、增殖和存活以及NK细胞功能的调节中起着关键作用。已经证明，用激动性抗体靶向OX40可以增加T细胞的活性，从而导致抗肿瘤反应。然而，到目前为止，在所报道的临床试验中仅观察到OX40有限的临床活性。相对于这些在临床试验中已经评估的OX40抗体，BGB-A445是唯一一个不结合OX40配体（OX40L）的抗体。BGB-A445不会阻断OX40L的结合，因此不会与内源信号竞争，保持了抗原递呈细胞OX40L信号。进入临床的大多数OX40抗体都与内源性配体信号传导竞争，这对于提供更好地刺激T细胞反应的目的起反作用。临床前数据显示，BGB-A445能够在低剂量下诱导有效的抗肿瘤反应。BGB-A445单药治疗中，展现了较PD-1更好的临床反应，对于PD-1无效的部分肿瘤，BGB-A445也显现了初步的治疗潜力，并且与PD-1联用同样能够达到增效的目的。HPK1（造血祖细胞激酶1），也称MAP4K1，是一个免疫调节相关蛋白，其主要功能是负向调控T细胞受体通路的激活和抑制T细胞增殖。HPK1通过分别诱导SLP-76和BLNK的磷酸化/泛素化来抑制T细胞受体（TCR）信号和B细胞受体信号，可以促进免疫系统尤其是T细胞的激活，其作为治疗癌症的靶点的有效性和安全性已经得到大量的研究支持。众所周知，PD-1单药治疗能够引起持久而强大的肿瘤治疗效果，然而，PD-1单药治疗的临床有效率约20%~30%，并且对于那些“冷肿瘤”更是显得“力不从心”，治疗效果不佳。HPK1抑制剂在免疫细胞激活、抗原呈递和T细胞对免疫抑制因子反应等方面具有负调节剂作用，在改善T细胞功能、抗原呈递和对抗免疫抑制性肿瘤微环境等方面具有应用潜力。同时，通过免疫激活作用，包括减轻T细胞受体（TCR）的抑制作用、破坏细胞因子的异常表达、通过效应细胞（即调节性T细胞/Treg）改变肿瘤免疫抑制环境，具备将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的能力。因此，除了单药治疗的潜力外，与免疫药物的联用有望提高免疫治疗的应答率和有效率。百济神州在HPK1抑制剂的研发中跑到了世界前端。BGB-15025在生化和细胞水平均表现出对HPK1蛋白强效和特异性的抑制，而在早期毒理研究中展现了广泛的治疗窗口(~20-50 倍)和显著的体内外药效活性。BGB-15025即将提交IND，预计将在2020年底或2021年初进入临床1期。这也是百济神州“真正意义上第一款自主研发的具备首创新药（first-in-class）潜力的候选药物”。BGB-15025与PD-1的联用治疗在临床前的异种模型研究中，也显示出强大的抗肿瘤功效。不到提高了治疗效果，更能提高免疫治疗的深度反应。因为拥有商业化PD-1产品，HPK1抑制剂的成功开发就可以拓展疾病治疗的新手段，可能与替雷利珠形成强大的“组合拳”，在为患者提供有效的治疗选择的同时，进一步拓展了PD-1抑制剂替雷利珠的治疗领域和商业化潜力。B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白是一种抗凋亡蛋白，在各种类型的肿瘤（包括淋巴瘤和白血病）中过表达并导致肿瘤发生或耐药。Bcl-2是B细胞恶性肿瘤的有效靶点，全球首个Bcl-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）临床应用已经证实这一点。但是，维奈克拉具有溶瘤综合症(TLS)的不良反应，虽然罕见但均需要预做处理，当总体风险增加时更需要强有力的应对措施（包括静脉水化、频繁监视、住院）。此外，维奈克拉血小板毒性已经成为后续Bcl-2抑制剂的研发重点和改良方向。在长期治疗后，Bcl-2中的G101V复发突变更是介导了CLL患者对维奈克拉的耐药性。BGB-11417是一种高效且具选择性的Bcl-2抑制剂，当前处于I期研究阶段。BGB-11417在表面等离振子共振（SPR）结合试验中有效抑制野生型和G101V突变的Bcl-2，KD分别为0.035和0.28 nM。在生化和细胞分析中，与维奈克拉相比能够在较低浓度下抑制Bcl-2蛋白活性。BGB-11417对Bcl-2的选择性较高，对Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bcl2A1的选择性≥2000倍。在药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究中，口服BGB-11417诱导了快速而稳定的细胞凋亡，并在RS4; 11 ALL异种移植物中显示出明显的PK和PD相关性。此外，BGB-11417在人类急性淋巴细胞白血病（ALL）、DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）和套细胞淋巴瘤（MCL）异种移植小鼠模型中显示出比维奈克拉显著更高的功效。临床前研究中，选择性Bcl-2抑制剂BGB-11417具有比维奈克拉更高的抗肿瘤活性，并有希望抑制维奈克拉耐药突变。安全性方面，相比于维奈克拉，BGB-11417具有更好选择性，GLP动物毒性研究中，在预测的人治疗剂量30倍下没有观察到明显毒性，预示着可以提高治疗耐受剂量范围。目前在血液肿瘤方面，BGB-11417已经处于剂量爬坡阶段，同时，百济神州还可能进一步在实体瘤中开发这一药物。此外，百济神州拥有商业化上市的BTK产品泽布替尼，而Bcl-2抑制剂同样能够与BTK抑制剂进行联用，增强治疗效果，抑制耐药性发生等，这又是一剂强有力的组合拳策略。由此可见，百济神州在项目的选择上，完美体现了与其战略定位的契合，也不断挖掘肿瘤治疗领域的广度和深度。并且，多个产品又具有协同补益，展现了组合拳策略。除HPK1和Bcl-2项目，PI3Kδ项目BGB-10188也是对这一决策的完美诠释。PI3Kδ抑制剂具有单药治疗效果，同时又具有与BTK、PD-1的联用潜力。总体来看，百济神州的产品布局，高度体现了企业的发展战略。在肿瘤领域，不断发掘和开发创新性治疗手段与新靶点药物，体现百济神州在产品线上的广度；同时，不断挖掘上市产品、临床在研药物的治疗潜力，不断拓展新适应症，并探索不同产品的联用效果，持续挖掘产品的深度。HPK1、Bcl-2、TIGIT、OX40无一不是这一理念的外在体现。在具体的产品开发中，百济神州也完成了产品的精准定位和差异化开发，对于First-in-class（HPK1）药物优势毋庸多言，开启了世界领跑；而对于成熟靶点（如Bcl-2）或早中期靶点（如TIGIT、OX40），定位于高效（选择性、活性）、耐药突变等鲜明特质。充分利用上市成功产品优势，实现“老”带“新”的组合拳策略，可谓相得益彰。百济神州创立十年间，主要专注于满足肿瘤领域的临床需求，发展至今，其在肿瘤领域的业务内涵已经远比创立之初更加深厚，在聚焦免疫治疗和B细胞淋巴瘤的同时，已经针对诸多中国高发癌症进行了广泛布局，如肝癌、胃癌、食管癌和肺癌等，引入的Sitravatinib、AMG510、ZW25、ZW49便是有力证明。AMG510已经进展到全球III期临床，其在KRAS突变瘤种中的地位不言自明。ZW25（Zanidatamab）作为百济引进的一款Her2 特异性的抗体，增强Her2结合和内吞，在Her2肿瘤模型里功效甚至超过曲妥珠单抗。ZW25单药在不同Her2表达的肿瘤里显示出良好的抗肿瘤活性，在跨癌种中总响应率达43.9%(n=57)，其中，胃食管腺癌(n=23) 和胆管癌(n=6)分别达到39.1%和66.7%，ZW25用于二线HER2阳性胆管癌的注册临床试验已启动，一线治疗HER2阳性胃食管腺癌三期临床试验也在计划中，对于一线HER2阳性乳腺癌和胃食管腺癌的Ib/II期也已经开始患者给药。十年间，通过搭建技术平台开展自主研发，并借助外部合作，百济神州已经搭建了一个丰富的产品线阵营。而目前在百济的早期临床管线当中，就已有超过34款管线产品，其中9款拥有全球性权益，将为百济的第二波创新浪潮提供强大推力。作为创新源泉的团队和技术，百济神州也在持续壮大与完善。从北京研发中心，到刚启用的上海研发中心，临床前研究的团队成员从最初的100人扩张到400人，而未来一年可能进一步拓展到700人以上，随着团队规模的扩大，未来百济神州的临床前研究团队将能够同时开展约24个临床前项目。在技术方面，百济神州对靶标的验证和筛选向更前端延伸，搭建了全面的小分子及抗体类药物研发平台，包括蛋白水解靶向嵌合分子（PROTAC)、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等前沿技术，并引入了项目组合管理，帮助在生产和临床开发环节实现无缝衔接。在公司成立的第一个十年内，百济神州在“跟跑”的过程中解决了生存问题，验证了团队的靶点选择与研发能力，达到了一个全面均衡的发展状态。如今，凭借内部的研发引擎、高效运转的技术平台、丰富的产品管线、强大的研发和商业团队，百济神州正在更深入地跻身于全球生物制药舞台的竞争。如何真正迈向“领跑”，正是下一个十年对百济神州提出的挑战。
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