肺肿瘤性血栓性微血管病（PTTM）

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肺肿瘤性血栓性微血管病（PTTM）

武汉科技大学附属汉阳医院放射科  杨先春

概述

·肺肿瘤性血栓性微血管病（Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）：是指肿瘤细胞栓塞到肺小血管，激活凝血及肺小动脉内膜纤维细胞增殖等反应，致细小动脉管腔狭窄或闭塞，引起肺动脉高压和肺源性心脏病的一种罕见疾病。

·肺肿瘤性血栓性微血管病（PTTM）是最早由von Herbay于1990年提出[1]。而早在1897年，Schmid发现部分晚期肿瘤患者会出现呼吸困难、干咳和低氧血症等临床表现。直到1937年，Brill和Robertso才发现这一临床现象可能是肿瘤细胞栓塞肺的微小动脉所致。

·既往PTTM，由于是凝固的肿瘤细胞对小肺动脉的简单阻塞而被称为肺肿瘤栓塞，1930年在一名死于葡萄胎的患者中首次描述该病 [2]。但PTTM不完全等同于肿瘤栓子引起的肺栓塞，临床表现酷似高危／极高危肺栓塞，但肺CTPA结果常为阴性。

组织病理

·1990年von Herbay通过对癌症患者的尸检标本的分析，记录了PTTM从肺肿瘤栓塞、从显微镜（非闭塞性）肿瘤细胞栓塞到闭塞性纤维细胞内膜增生（主要在毛细血管前小血管内）进展的过程。血管阻力的逐渐增加导致肺动脉高压。

·PTTM可能存在不明原因的肺动脉高压。

·除了肺组织的组织学检查外，可能很难诊断，也很难与肺肿瘤栓塞相鉴别。

·最近的PTTM皆为尸检发现，预后差。然而，最近的研究表明短期预后有所改善。

·PTTM的特征是存在非闭塞性肺血管瘤微栓塞“巢”，有证据显示凝血激活、闭塞性内膜增生和最终肺动脉高压。

·肺肿瘤栓塞是凝固的肿瘤细胞阻塞肺微循环而不改变肺血管结构的相关情况。

·根据定义，肺转移和较大的肺栓塞排除在外。

发病率/流行病学

·通过已知恶性肿瘤的初步诊断，PTTM通常与癌相关，通常是腺癌。

·尸检结果显示，癌症患者PTTM患病率为0.9～3.3%。

·大多数PTTM病例报告由日本学者描述，这很可能反映胃癌的高发率。

·16-60%PTTM发生于的胃癌,尤其是粘液型、印戒型和低分化型，最常见的病理类型为低分化的腺癌，胃腺癌患者中的PTTM发生率为26％。

·PTTM较少与乳腺癌、膀胱癌、卵巢透明细胞癌、肝细胞癌和胆囊癌相关。

·其共同的特征是转移性疾病的存在，通常伴有淋巴管播散。

·但有调查发现PTTM不仅发生在进展期的肿瘤患者中，也可以发生在早期肿瘤患者中。也有既往无肿瘤病史的患者以该病为首发表现，最后被确诊为肿瘤。

发病机制

·在肺动脉和静脉中，肿瘤细胞巢与周围纤维内膜增生之间似乎存在紧密的联系，其为最终导致血管阻塞的原因。

·增殖的内膜细胞起源于内皮细胞和非内皮细胞（即肌纤维母细胞）。

·假定癌细胞附着是通过包括包括组织因子、血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）在内的生长因子和细胞因子释放/表达，从而引起内膜(内皮细胞)损伤、凝血激活和增殖启动。

·众所周知，PDGF可启动巨噬细胞聚集并上调癌细胞上的VEGF，这可能进一步促进内皮细胞的增殖。

·有趣的是，PDGF抑制（使用伊马替尼，参见后面）可导致在胃癌相关的PTTM病例中先前闭塞的肺小动脉的再通。

·因此，肿瘤细胞、巨噬细胞和内膜细胞之间可能通过骨桥蛋白-CD44轴发生串扰，以促进肿瘤发生和巨噬细胞的持续聚集。

·与PAH相关的巨噬细胞衍生因子，如白细胞介素-6(IL-6)，也可能参与PTTM的纤维内膜增生。

·在肺静脉和淋巴管中肿瘤细胞巢也很明显，有肿瘤淋巴浸润的证据。

·肺静脉纤维内膜增生可能类似于远端CTEPH患者肺静脉的重塑。

·PTTM的启动因素是微小肿瘤细胞栓子阻塞肺小动脉，这类栓子并不会阻塞受影响的血管，但诱导局部活化凝血和纤维细胞内膜增生，导致肺小动脉狭窄或闭塞，进而引起血管阻力的增加导致肺动脉高压。

·具体的过程可能如下：①肿瘤细胞通过血源途径抵达肺小动脉，或通过淋巴途径抵达静脉和淋巴结，最后潴留在肺小血管中，肿瘤细胞与血管内皮细胞相互作用，表达和释放组织因子从而启动血栓形成。②肿瘤细胞进一步释放包括血管内皮生长因子 (cytokines includingvascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet—derived growth factor，PDGF )在内的细胞因子启动巨噬细胞聚集和内膜 (内皮细胞和包括肌纤维母细胞在内的非内皮细胞)增生 。③组织因子也能上调肿瘤细胞表面VEGF的表达，肿瘤细胞表达PDGF-A和B，抗磷酸化-PDGFR-a提示PDGF通过自分泌和旁分泌的机制实现信号活化。④骨质素 (osteopontin，OPN )是引起PTTM的另一个重要的因素，由各种肿瘤细胞产生，能促进肿瘤细胞黏附、转移，内皮细胞和成纤维细胞增殖。⑤PTTM患者肺小血管可发现CD68阳性巨噬细胞，它们集中在内膜层，与骨质素相互作用，导致T细胞和巨噬细胞聚集，巨噬细胞来源的促生长因子如 IL-6等导致局部炎性反应进展和内膜增生。

·上述机制共同作用，引起肺小血管纤维细胞内膜增生，管腔狭窄，最终导致肺动脉高压、右心功能不全及呼吸衰竭。

·血液学方面

·癌通过多种机制促进凝血，如释放含有组织因子的微泡，以及通过(粘液性癌)与血小板上的选择素的相互作用。

·组织因子与因子Ⅶ和钙的结合最终导致纤维蛋白沉积和血小板活化形成凝血块。渐进性弥散性血管内凝血（DIC）消耗纤维蛋白，释放纤维蛋白原分解产物（FDP）或D-二聚体。

·通常DIC是迅速的且伴有出血，而在恶性肿瘤中，可发生“补偿性DIC”，其中凝血因子和血小板的消耗速率是缓慢的；血栓发生多于出血 。

·在PTTM中，D-二聚体或FDP升高的证据是一致的，其中半数病例表现为微血管病变性溶血性贫血(MAHA)或DIC。

·肺动脉高压的研究进展

·在PTTM中肺动脉高压形成是因为渐进性血管纤维内膜狭窄和闭塞所致。来自肺动脉高压患者的尸检标本显示：在有症状患者中30%的病变血管管腔阻塞，在严重肺动脉高压中广泛存在的严重管腔狭窄。

肺肿瘤性血栓性微血管病的分型

·2004年，肺肿瘤栓塞首次被归入世界卫生组织（WHO）肺动脉高压分类系统的“第4组”，而在最近的更新（ESC 2015）中，“其他血管内肿瘤”仍属于第4.2.2组。

·随着对其多方面机制的认识和了解的增加，PTTM目前归类于第5组，属于5.4亚组（Galie，ESC 2015），这反映了肺动脉高压伴“肿瘤性梗阻”的多因素和/或不清楚的机制。

临床表现

·PTTM患者通常表现为快速进行性劳力性呼吸困难、缺氧和进展性右心室功能障碍。

·常见于发病前3周至6个月内。

·咳嗽可能先于呼吸困难，咯血、胸痛和腹痛也可能反映肝转移或静脉充血。

·最近研究认为PTTM患者干咳源于肿瘤细胞分泌的细胞因子引发的气道高反应性，并提出干咳可能是一个有价值的诊断标准。

·症状的进展与肺动脉高压发病前的HRCT表现相关，这可能在几周到几个月之后。

·易疲劳也被报道。根据时间不同，肺动脉高压的临床表现、症状和体征可能存在或不存在。其症状包括明显的肺部第二心音，颈静脉压升高，以及RV失代偿的进一步征兆。然而，即使确诊为肺动脉高压，这些征兆也可能常常不存在。

·早期患者体征不明显，晚期出现肺动脉高压甚至右心衰时出现肺动脉第2心音增强、双下肢和低垂部位凹陷性水肿。

·但有报道显示，只有15％-20％阻塞性肺动脉高压患者会引起典型的右心衰竭临床表现。

·部分患者是由于瘤栓引起的肺动脉高压才发现肿瘤的存在。

实验室检查

·PTTM患者血液检查表现为明显的高凝状态。法国临床医生Armand Troussea发现恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，易发生游走性血栓性静脉炎。不同的是PTTM患者伴发血栓性静脉炎的病例较少，但有报道称超过一半(55.6％)的PTTM病例会伴发DIC，且大部分患者会出现D-二聚体升高、纤维蛋白降解产物(FDP)升高。

·血气分析常表现为低氧血症，低碳酸血症甚至呼吸性碱中毒。

·心电图可表现为电轴右偏、右束支传导阻滞、心动过速等。

·超声心动图往往提示右心肥大、肺动脉高压等。

肺肿瘤性血栓性微血管病变的研究

·PTTM的诊断十分困难，许多表现缺乏特异性的。

·胸部X线检查通常是正常的。

·BUDS显示D-二聚体或FDPS和MAHA在某些情况下升高。

·肺功能检查显示肺血管受限，肺容积相对保持，但气体传递值较低。

·放射性核苷酸通气灌注扫描通常显示多个外周小亚节段灌注缺损，CTPA上未见明显异常，通气正常。

·串行通气灌注可以显示治疗后的灌注缺陷的分辨率。

·肺动脉高压的确认：一旦被临床怀疑并被BNP升高和超声心动图所提示，则通过右心导管（RHC）和肺楔形抽吸细胞学检查来确认。

·毛细血管前肺动脉高压定义为MPAP小于25毫米汞柱，PCWP小于15毫米汞柱。血流动力学的严重性评估将与肺动脉高压的所有其他原因相一致，其中右心功能障碍和心脏指数降低是预后的关键因素。

病例

肺肿瘤性血栓性微血管病的影像学表现

·胸部平片可以是正常的，或显示弥漫性网状结节影，或较少见的Kerley B线和胸腔积液。

·胸部CT）异常是缺乏特异性的，主要CT表现包括小叶中心结节、毛玻璃影、小叶间隔增厚和僵硬。

·肺动脉高压的CT征象包括：肺动脉干扩张、右心室扩大和室间隔变平。

·恶性肿瘤的其他肺部表现可能存在，例如散在的肺转移灶。

HRCT主要表现

·与肺肿瘤栓塞相比，PTTM的HRCT表现更为少见，HRCT可表现为中心小叶结节、毛玻璃影（GGOS）和小叶间隔增厚、胸膜下散在小片状实变影。

·小叶中心结节（即次级肺小叶中心的小结节）在PTTM 中经常出现。结节性病变通常呈超细颗粒状，也可表现为肺动脉周围病变。这些阴影一般境界清楚，因为其反映了周围血管的异常；而在细支气管疾病如呼吸道细支气管炎中，结节边界通常更模糊。

·HRCT中的小叶核心性结节是PTTM的早期征象，并随着化疗，其小血管病变可消退乃至消失。

·更为多见的是，小叶中心结节呈树芽状结节，该特征通常与呼吸性细支气管的堵塞有关，而与血管疾病无关。

诊断及鉴别诊断

治疗

·1.治疗方法：化疗、抗炎/抗增殖、联合治疗（包括激素、抗凝和氧疗等）、肺血管扩张剂应用。

·此病的有效治疗药物到目前为止还尚缺乏，据调查报道有一定治疗效果的是PDGF受体拮抗剂伊马替尼、VEGF受体拮抗剂贝伐单抗、S一1和顺铂，这些化疗药物一定程度上缓解了患者临床症状但也存在严重的不良反应，如心肌损害等，限制了其在临床上的应用。

·2.治疗效果差，预后差。

·几乎所有病例报告在诊断后不久就报告死亡。文献报道溶栓治疗性并不能改善预后。

责任编辑：李玉佳

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