肺肿瘤血栓性微血管病

范爹 2018-01-18

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引用原文: 桂贤华, 蔡后荣. [J]. 中华结核和呼吸杂志,2016,39( 7 ): 546-547.

肺肿瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM)是肿瘤患者一种严重而少见的并发症，以进行性加重的呼吸困难为主要表现，病情凶险，病死率极高，目前此病国内尚未见报道，不排除漏诊可能。提高对PTTM特征的认识对疾病预后的判断将非常有益，现复习相关文献，针对PTTM的临床、病理、影像特征、诊断、鉴别诊断及治疗综述如下。

1．临床特点：

PTTM是一种肿瘤相关的并发症，1990年由von Herbay等^[1]最先提出，迄今为止共报道200多例肿瘤患者合并PTTM。仅有少数患者死前确诊合并PTTM^[2,3,4]，大部分患者于尸检后明确诊断。PTTM主要发生在腺癌患者中，腺癌尸检病例中发生率为3.3%。据研究，大约60%的PTTM起源于胃癌，少量患者源于食管、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌，罕见于乳腺癌、膀胱和卵巢癌。而在胃腺癌患者中的PTTM发生率为26%^[1,5]。其临床症状与肺栓塞、肺动脉高压或心功能不全相似，表现为呼吸困难、干咳、胸闷等症状，还可能包括一些其他器官恶性肿瘤的症状。主要体征和肺源性心脏病有关，表现为呼吸急促，听诊双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音^[5]。在已报道的病例中，死前得到确诊的患者较少，气喘症状严重，病情进展较快，短期内死亡。

2．病理学特征：

PTTM的主要组织学特点是非闭塞性的微小肿瘤栓子、小血管内膜的成纤维细胞增生及肺血管的重塑。肺血管内的微小肿瘤栓子，可损伤血管内皮、激活凝血系统、并导致其纤维细胞性内膜增殖引起肺动脉高压^[1,6]。引起这一系列改变的主要原因可能与大量生长因子及血管活性因子的释放有关。研究表明，小的瘤栓中肺血管内皮细胞生长因子免疫组化检查阳性率96.6%，组织因子免疫组化检查阳性率100%^[5]。肿瘤细胞可表达大量的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和组织因子，损伤血管内皮，激活凝血系统^[7,8,9]。损伤后的血管内皮可进一步分泌如：血小板衍生生长因子(platelet–derived growth factor，PDGF)、骨桥蛋白及许多血管活性因子，从而诱导血管内膜增殖重塑^[6,10]。

3．影像学特点：

既往文献报道，PTTM的胸部平片常表现为双侧的浸润性阴影，其胸部CT表现包括磨玻璃样影^[11]、小结节、支气管血管束增厚^[12]、树丫状影、实变及胸腔积液等^[5]；肺灌注显像在少数患者中可见双肺多发小的缺损^[5]，影像学表现缺乏特异性，仅用于辅助诊断PTTM。

4．PTTM的诊断：

由于PTTM的临床及影像学表现缺乏特异性，且PTTM既可发生在原发肿瘤明确的患者，也可出现在原发肿瘤尚不明确的患者^[13]，所以此并发症不容易被临床医生考虑。另外，这类患者病情重，进展迅速，有创检查风险较大，导致其生前诊断率极低，大多为患者死后尸检确诊，仅有少数患者死前得到确诊。目前CT引导下肺穿刺活检或经支气管镜肺活检取得病理仍然是诊断的金标准。辅助检查可用于辅助诊断，包括D–二聚体或纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products，FDP)的升高；肺灌注显像出现可能出现远端的灌注异常^[5,14]；18F–FDG–PET断层扫描(18F–fluorodeoxyglucose–positron)可显示肿瘤细胞栓塞部位高摄取^[15]；楔形肺动脉导管取样行肺微血管肿瘤细胞学分析^[11]，有助于肿瘤的诊断；另外，心脏彩超，右心导管肺动脉楔压测定，判断肺动脉压升高；CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)阴性，可以帮助排除肺血栓栓塞引起的呼吸困难。PTTM缺乏特异性诊断方法，因此，肿瘤患者如果表现出急性加重的呼吸困难，伴随D–二聚体或FDP的上升，肺动脉压升高，CT肺动脉造影未见明显异常，需高度警惕PTTM可能，及早判断病情，予以治疗，可以延长患者生存期。在原发肿瘤不明确的患者出现上述情况，需积极从胃、肠道、肝、乳腺及胰腺等方面寻找原发灶。

5．鉴别诊断：

PTTM引起的主要症状为急性心肺功能衰竭，与肺小血管内弥漫性的微小瘤栓，肺小血管管壁增厚，血管结构重塑有关。鉴别上着重需要与肺血管病变的相关疾病区分，主要为肺静脉闭塞症(pulmonary veno–occlusive disease，PVOD)和肺栓塞(pulmonary throm boembolism)。(1)肺静脉闭塞症：PVOD是以肺小静脉进行性闭塞致肺血管阻力增加及肺动脉高压，引起右心功能衰竭的临床病理综合征。病因不明，可能与遗传、肿瘤化疗(丝裂霉素、博来霉素等)及免疫介导相关^[16,17]。PTTM与PVOD的主要不同表现在病理学改变上，PVOD主要累及小叶间隔及小叶间隔前毛细血管后小静脉，造成静脉内膜水肿、纤维化，甚至弥漫性的肺小静脉闭塞^[18]。而PTTM出现的静脉的改变主要是静脉内小的肿瘤栓子及其所致的血管内膜纤维化。(2)肺血栓栓塞：PTE主要是由血栓栓子阻塞了肺动脉主干或分支，引起肺循环障碍的临床和病理综合征。是另一种肺血管的并发症，部分与肿瘤相关，同样以心肺衰竭为主要表现，但是与PTTM有着不一样的病理生理过程。在与肿瘤相关的PTE中，肿瘤细胞刺激了肺血管内皮细胞损伤，活化了凝血系统，导致血管内血栓形成。肺血管阻力增加的发生，这是一种机械性血管阻塞，而PTTM的病理学变化是以血管内皮纤维增殖为主，伴随有肺血管结构的重塑。CTPA具有良好的敏感性和特异性，有助于明确诊断PTE^[19]，而PTTM的CTPA一般无特异性发现。

6．治疗：

因PTTM主要症状为呼吸困难，多给予氧疗，但患者接受氧疗后的中位数生存时间仅9 d^[20]。目前尚无其他更好的治疗方案，针对原发肿瘤的治疗仍是首选的治疗方法。既往的文献报道中，有3例经外科肺活检或支气管肺活检及肺微血管肿瘤细胞学分析确诊为合并有PTTM的患者^[11,14,21]，早期获得诊断并经过治疗后生存期延长，其中1例大肠癌患者^[11]接受了贝伐单抗(抗血管内皮生长因子抗体)治疗后生存期延长至12个月。Uruga等^[5]报道，在肿瘤栓子中肺血管内皮细胞生长因子免疫组化检查阳性率96.6%，VEGF能够直接作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖，同时可诱导肿瘤血管的生成。由此说明血管内皮细胞生长因子在PTTM中起了重要作用。另外2例胃癌患者^[14,21]接受伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂，可抑制PDGF受体)治疗，生存时间延长至12个月，据文献报道，肺组织的免疫组化结果显示，PDGF在血管内肿瘤细胞表达阳性率为62.1%^[5]。文献中的2例患者接受上述治疗后，血清中D–二聚体及PDGF浓度下降，生存时间延长。因此，在诊断明确且患者身体状况允许的情况下，可尝试使用抗血管、抗血小板生成药物及靶向治疗药物，改善血管病变的程度，延长患者生存时间。