|
*仅供医学专业人士阅读参考 2021年接近尾声，胰岛素发现后的第一百年即将过去，胰岛素不断迭代，广泛应用，推动血糖管理质量提升。这一年里，依然有许多关于胰岛素的临床研究为临床带来启示，指南/共识对胰岛素的选择与应用做出的更新也让临床医生在实践中有了可靠依据。基础胰岛素方案简便易行，是多部国内外指南推荐的首选胰岛素起始方案，那么2021年基础胰岛素领域有哪些新进展？指南/共识怎么说？我们来盘点一下。从指南出发，把握基础胰岛素应用时机，重视起始调量期管理目前在基础胰岛素的应用中存在起始较晚、起始剂量偏低、剂量调整不足三大突出问题，是导致胰岛素治疗后血糖控制不满意的重要原因[1]。对于起始胰岛素治疗的时机，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（以下简称《CDS指南》）[2]指出，口服药物治疗不达标应尽早（3个月）起始胰岛素治疗，通常选择基础胰岛素（图1）。此外，《CDS指南》提供了T2DM患者胰岛素治疗路径图，有助于指导临床实践（图2）。
图1. T2DM患者高血糖治疗的简易路径 注：HbA1c为糖化血红蛋白；ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD为慢性肾脏病；DPP-4i为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；TZD为噻唑烷二酮；SGLT2i为钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP1-RA为胰高糖素样肽-1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD获益证据的GLP1-RA或SGLT2i；d有心力衰竭者不用TZD。
图2. T2DM患者的胰岛素治疗路径。其中A为口服降糖药（OAD）治疗3个月后HbA1c≥7.0%的T2DM患者胰岛素治疗路径，B为新诊断T2DM 患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖（FPG）≥11.1mmol/L的胰岛素治疗路径。 在及时起始胰岛素之后，起始调量期（8~12周）是调整剂量以优化血糖水平的关键时期，对于糖尿病管理意义重大，可影响长期治疗结局。今年10月，发布了中国首个《成人T2DM基础胰岛素起始调量期专家指导意见》（以下简称《意见》），规范了这一关键时期的血糖管理[3]。《意见》指出，应选择恰当的胰岛素起始种类和剂量、通过积极的剂量调整及糖尿病自我管理教育（DSME）支持使血糖控制安全达标。在安全性方面，《意见》指出不同基础胰岛素治疗时的低血糖风险程度不同。BRIGHT研究结果提示，在起始调量期，甘精胰岛素U300较德谷胰岛素低血糖风险更低，患者全天严重低血糖<3.0mmol/L事件率减少43%（RR=0.57，95%CI：0.34～0.97；P=0.038）（图3）[4]。
该指导意见有助于规范我国基础胰岛素起始调量期的管理，使其在糖尿病管理、并发症预防及提高患者生活质量中发挥更大作用。短期胰岛素强化治疗：“糖毒性”逆转效果佳，T2DM得缓解对于HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者，可给予短期胰岛素强化治疗。对于短期胰岛素强化治疗未能诱导缓解的患者，应由糖尿病专科医师根据患者的具体情况来确定接下来的治疗方案[2]。BEYOND V研究显示对于OAD控制不佳的T2DM患者，短期胰岛素强化治疗之后，应用基础胰岛素+OAD方案相比预混胰岛素+OAD方案的低血糖风险更低，安全达标率更高。具体来讲，这项26周、随机、多中心、对照、开放标签、平行研究发现，T2DM患者在短期“基础餐时1+3”胰岛素强化治疗后，相比门冬胰岛素30+OAD方案，出院后转换为甘精胰岛素U100+OAD方案的患者低血糖发生风险更低（任意低血糖：1.03 vs 2.33/患者年；P<0.001；症状性低血糖：0.74 vs 1.72/患者年；P=0.010；确证低血糖：0.66 vs 1.83/患者年，P<0.001；血糖<3.0 mmol/L：0.03 vs 0.12，P=0.043；图4），安全达标率更高（24周时HbA1c<7.0%且无低血糖，50.3% vs 34.4%，P=0.002）[5]。
早期强化胰岛素治疗也有可能缓解T2DM。T2DM缓解是指在无降糖药物治疗的情况下血糖仍可处于达标状态或正常状态，打破了“T2DM是终身疾病”的概念。T2DM缓解的五大手段包括强化生活方式干预、减重药物、非胰岛素降糖药物、胰岛素、代谢手术[6]。8月，美国糖尿病协会（ADA）发布的《2021共识报告：缓解T2DM的定义和解释》[6]，提出在T2DM病程早期进行药物干预后血糖调节恢复正常的可能性最大，胰岛素分泌和胰岛素作用部分恢复。早期强化胰岛素治疗对血糖正常伴随的“糖毒性”逆转效果最佳。该共识共提出6项核心推荐，明确了T2DM缓解的定义、诊断标准、随访频率等关键信息：
紧接着，9月，中国首部《缓解2型糖尿病中国专家共识》同样肯定了短期早期胰岛素强化治疗缓解T2DM的作用[7]。该共识针对超重和肥胖T2DM患者，推荐HbA1c≥10%，FPG≥11.1mmol/L，辅助应用短期（2周）早期胰岛素强化治疗（证据级别：2a，推荐级别：B）。胰岛素强化治疗可改善新诊断T2DM患者的胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，有助于缓解T2DM。一项中国研究显示了早期胰岛素强化治疗使新诊断T2DM患者达到较高的缓解率，分别于3、6、12、24 个月对FPG和餐后2h血糖进行检测，糖尿病缓解率分别为72.6%、67.0%、47.1%、42.3%。共识中指出，早期T2DM缓解维持时间越长，糖尿病并发症及全因死亡率越低。在临床上，在为特殊糖尿病患者[例如老年患者及合并糖尿病肾病（DKD）患者]选择降糖方案（包括胰岛素治疗方案）时，应考虑到病理生理机制特点，合理用药。对于老年糖尿病患者，具有并发症和（或）伴发病多、症状不典型、低血糖风险高、患者自我管理能力差等特点。针对这一类特殊人群，2021年年初，首部《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》（以下简称《老年指南》）[8]指出，老年T2DM患者在生活方式和非胰岛素治疗的基础上，血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗，并首选基础胰岛素，应选择血药浓度较平稳的剂型（如甘精胰岛素U300）。另外，《老年指南》指出不易引起低血糖的超长效基础胰岛素（如甘精胰岛素U300等）较使用一日多次速效胰岛素或预混胰岛素更安全，更方便调整剂量，符合《老年指南》中提出的胰岛素治疗“去强化”原则。该指南还绘制了老年T2DM患者胰岛素治疗路径图，对临床规范化治疗有指导意义（图5）。
图5. 老年T2DM患者胰岛素治疗路径图 注：上述胰岛素包括胰岛素和胰岛素类似物，优选类似物。选用预混胰岛素注射3次/d时需选用胰岛素类似物。预混人胰岛素、双胰岛素不能3次/d注射。此路径图适用于健康状态良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者另外，我国约20%~40%的糖尿病患者合并DKD，对所有DKD患者应严格合理控制血糖水平，延缓DKD的发生和进展。理想的降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险[9]。首部《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[9]提出，选用胰岛素类型时应充分考虑血糖情况、肾功能。对于DKD⁃CKD G1~2患者，1~2种OAD规范治疗3个月以上血糖未达标，可加用基础胰岛素治疗；如血糖仍未达标，可考虑基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗，并酌情增加胰岛素剂量。对于DKD⁃CKD G3~5非透析患者，推荐根据肾功能损伤程度及时调整胰岛素类型，建议使用胰岛素类似物。该指南指出，对于肾病综合征的患者，不建议使用需要与白蛋白相结合的胰岛素，如甘精胰岛素和地特胰岛素在血糖控制方面没有差异，但地特胰岛素主要与血液中白蛋白结合缓慢释放到靶组织，故不宜用于肾病综合征表现的糖尿病患者[9]。新一代的甘精胰岛素U300通过皮下储库微沉淀技术增长了作用时间[10]，也无需与白蛋白结合，为此类患者使用胰岛素又增加了一种选择。基础胰岛素是T2DM治疗的重要药物之一，当前我国存在基础胰岛素治疗存在起始治疗较晚，起始剂量偏低且剂量调整不足等情况。今年更新及发布的诸多指南与共识有助于规范基础胰岛素在临床中的合理选择及合理使用，充分发挥基础胰岛素的作用，造福广大糖尿病患者。明年，将开启胰岛素下个百年的历史篇章，胰岛素的未来值得期待！参考文献： [1]冉兴无等.成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议（2020版）.中国糖尿病杂志.2020;28(10):721-728[2]中华医学会糖尿病学分会.中国T2DM防治指南（2020年版）.中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409[3]成人T2DM基础胰岛素起始调量期专家指导意见.中华糖尿病杂志.2021;29(10):721-726[4]Rosenstock J, et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care.2018;41(10):2147-2154[5]2021 ADA ePoster 730 P-Basal Insulin Regimen Versus Twice-daily Premix Insulin Regimen After Short-term Intensive Insulin Therapy (SIT) In Patients With Type 2 Diabetes(T2D): A Multicenter, Open-label Randomized Controlled Trial (BEYOND V).[6]Riddle MC, et al. Consensus Report: Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44:2438-2444.[7]《缓解2型糖尿病中国专家共识》编写专家委员会. 缓解T2DM中国专家共识. 中国全科医学, 2021,24(32):4037-4048.[8]国家老年医学中心等. 中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）.中华糖尿病杂志.2021;13(1);14-46.[9]中华医学会肾脏病学分会专家组. 糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南.中华肾脏病杂志.2021;37(3):255-304.[10]Owens DR. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12(8):977-87.
|
