摘 要:水飞蓟宾从水飞蓟Silybum marianum的种子中提取分离得到,属于黄酮木脂素类化合物,临床上常用于治疗急、慢性肝炎或肝功能异常的恢复。近年来研究发现水飞蓟宾具有抗肿瘤和抗代谢功能失调作用,通过调节活性氧水平实现对肿瘤的抑制作用,对糖尿病的治疗作用主要是通过保护靶器官和提高胰高血糖素样肽受体的表达实现的。对水飞蓟宾及其衍生物在治疗肝病、肿瘤、糖尿病等方面的生物活性及作用机制的研究进展进行综述,为深入研究水飞蓟宾及其衍生物的生物活性以及拓展其临床应用提供依据。 水飞蓟宾属于黄酮木脂素类化合物,从水飞蓟Silybum marianum (L.)Gaertn.的种子中提取分离得到。水飞蓟宾由2种非对映异构体水飞蓟宾A(2R,3R,10R,11R)和水飞蓟宾B(2R,3R,10S,11S)等比例混合组成[1],具有多种生物活性,尤为突出的是保护肝脏和清除自由基的作用。研究发现,水飞蓟宾对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的疗效已有临床验证。水飞蓟宾治疗前列腺癌已进入临床试验阶段[2]。此外,水飞蓟宾对糖尿病也具有一定的治疗作用。本文主要对水飞蓟宾及其衍生物的生物活性及作用机制的研究进展进行综述。 1 护肝作用 1.1 水飞蓟宾治疗NASH 1.1.1 抗炎与抗氧化作用 水飞蓟宾对NASH的治疗作用依赖于抗氧化与抗炎作用相互协同。在双酚A诱导类固醇激素代谢导致的细胞增殖NASH模型中,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase,MAPK)与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)通路被激活,导致肝脏发生氧化应激与炎症损伤,水飞蓟宾能够抑制这一过程,并同时激活半胱氨酸蛋白酶-3(cysteineproteinase-3,Caspase-3)促进增殖细胞凋亡[4]。核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)是一条经典的炎症通路,水飞蓟宾抑制O-N-乙酰葡糖胺糖基化(glycosylation of O-N-acetylglucosamine,O-GlcNAcylation)可降低NF-κB及其下游的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介nitric oxide synthase,iNOS)的过度表达,减轻NASH炎症反应,从而改善肝脏功能[5]。此外,在棕榈酸酯诱导的小鼠NASH模型中,较小剂量的水飞蓟宾即可恢复由棕榈酸酯引起的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adeninedinucleotide,NAD+)水平降低,从而激活2型去乙酰化酶(sirtuin type 2,SIRT2)通路并调控其下游蛋白,最终抑制IL-1β炎性因子的产生,从而抑制炎症反应[6]。水飞蓟宾也可通过抑制聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly adenosinediphosphate-ribose polymerase,PARP)的激活,恢复NAD+水平,增加SIRT1与腺苷酸活化蛋白激酶AMPK)的表达与活性对抗炎症治疗NASH[7]。 1.1.2 调节脂代谢 水飞蓟宾可在一定程度上抑制胆固醇代谢酶CYP27A1活性和核转录因子法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferators-activated receptors γ,PPARγ)、肝脏X受体(liver X receptor,LXR)表达,6-磷酸葡萄糖脱氢酶(6-phosphateglucose dehydrogenase,G6PD)、脂肪酸结合蛋白4(fatty acid-binding protein,FABP4)、脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)、分化簇36(cluster of differentiation 36,CD36)水平,从而抑制脂肪酸硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(stearyl coenzyme A dehydrogenase-1,SCD-1)是一种将饱和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)转化为单不饱和脂肪酸(monounsaturatedfatty acid,MUFA)的酶,水飞蓟宾可显著增强(甚至明显高于对照组)SCD-1的表达与活性,调节脂代谢,缓解NASH[9]。 1.1.3 改善线粒体功能 在NASH模型中可明显观察到线粒体形态与功能的改变,水飞蓟宾可增加线粒体体积,改善线粒体嵴功能,增加细胞线粒体CPT-1与微粒体CYP2E1的表达,对抗脂肪酸诱导的线粒体损伤与脂肪酸依赖性脂质过氧化(降低丙二醛水平)及DNA氧化损伤[提高脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1(apurinic-apyrimidinicendonuclease 1,APE1)和DNA指导聚合酶(recombinantpolymerase DNA directed gamma,Polg)的表达],并增加过氧化氢酶活性,极大程度地恢复线粒体功能[12]。水飞蓟宾通过作用线粒体功能蛋白极长链酰基辅酶A脱氢酶(verylong-chain acyl-CoA dehydrogenase,VLCAD)及解偶联蛋白 2(uncouplingprotein 2,UCP2),抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性,同时,上调脂代谢调控因子miR-122表达水平, 上述研究表明,在NASH疾病发展过程中,水飞蓟宾主要通过ROS和PPARα、δ、γ抑制炎症反应与脂代谢紊乱,缓解甚至逆转NASH病程发展(图1),为临床上应用水飞蓟宾治疗NASH提供理论基础。 1.2 水飞蓟宾治疗肝炎 1.3 水飞蓟宾抗肝纤维化 可显著下调肝组织中天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血清碱性磷酸酶水平,激活超氧化物歧化酶与过氧化氢酶活性、逆转三磷酸腺苷酶活性下降与羟脯氨酸和胶原蛋白水平的升高,提示水飞蓟宾具有保肝与抗纤维化的作用[15]。血小板活化因子是一种广泛的炎性因子,可引起肝硬化及纤维LPCAT)在血小板活化因子重构过程中扮演重要角色,水飞蓟宾可激活肝硬化大鼠LPCAT1与LPCAT2的活性与表达,缓解血小板活化因子对肝脏的损伤从而抑制肝纤维化[16]。此外,基质金属蛋白酶MMP-2/9(matrix metalloproteinase-2/9,MMP-2/9)作为一种参与胶原降解的主要蛋白酶,在NASH肝炎向肝纤维化发展过程中同样具有关键作用,在游离脂肪酸诱导的NASH肝癌Huh7细胞中,水飞蓟宾可上调MMP-2/9的表达并恢复其生物活性[17]。这2项研究提示LPCAT或MMP-2/9可能是水飞蓟宾治疗肝纤维化的重要靶点。 1.4 水飞蓟宾衍生物的抗氧化作用 2 抗肿瘤作用 2.1 水飞蓟宾抗肿瘤作用机制 2.2 水飞蓟宾衍生物的抗肿瘤作用 近年来,水飞蓟宾衍生物的抗肿瘤作用也受到广泛关注,研究发现多种水飞蓟宾衍生物(8、9、12~15,图2),表现出较水飞蓟宾更强的抗肿瘤活性,见表2。 关于水飞蓟宾衍生物抗肿瘤活性提高的原因,认为可能与衍生物结构中引入了烷基等脂溶性基团导致化合物脂溶性增加有关。遗憾的是国内外对衍生物抗肿瘤机制的研究还未展开。 3 治疗糖尿病 3.1 降低血糖 3.2 保护靶器官 3.3 治疗糖尿病并发症 4 结语与展望 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献(略) 来 源:张志鹏,孟艳秋,王 趱.水飞蓟宾及其衍生物生物活性及作用机制的研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(12): 3717- 3724.
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