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发表者 乔万杰维亚( COBAN，Cevayir ) 发表的要点 我们解释了用感染症和疫苗制造抗体的b细胞为了长期记忆免疫所必须的分子及其机制。 用疟疾(注3 )感染和疫苗免疫的动物模型证明了在掌管b细胞抗体响应的抗原特异性和长期记忆的胚胎中心b细胞(注1 )的形成中，细胞内信号分子“TBK1”(注2 )是必要的。 期待着对免疫记忆的理解加深，并通过疟疾等传染病的治疗药物开发、疫苗开发研究中的b细胞(抗体)响应的免疫记忆增强等而对技术提高做出贡献。(东京大学医科学研究所感染免疫部门疟疾免疫学教授) 发表概要 东京大学医科学研究所的李·米歇尔( LEE，Michelle )特任助教乔·班杰维亚( COBAN， Cevayir )教授(兼任大阪大学免疫学前沿研究中心招聘教授)等通过与该研究所的团队、大阪大学、牛津大学等的共同研究，鉴定了制造抗体的b细胞记忆免疫所需的分子，以对疟疾感染的防御和疫苗的效果起到重要的作用。众所周知，感染和疫苗的免疫是“无二次”的，也就是说一旦免疫了，就会被长期记忆。 这个长期记忆掌握着治疗药物和疫苗开发的关键。 但是其详细的机制有很多不清楚的地方，是免疫学遗留下来的最大谜团之一。 李特任助教、乔班教授等人的研究小组详细分析了产生抗体的b细胞及其成熟和记忆形成的关键淋巴组织的滤泡，是与自然免疫等相关的被称为细胞内信号因子的Tank Binding Kinase-1(TBK1 ) 于是，制作了只在b细胞中缺失TBK1基因的小鼠，感染疟原虫，结果发现淋巴组织内存在的疟原虫没有诱导出特异性的胚中心b细胞，因再次感染疟原虫而死亡，无法进行免疫记忆。 在疫苗的实验模型中也出现了同样的现象，世界上首次证明了胚中心b细胞的TBK1对b细胞的免疫记忆也很重要。 这些结果是逼近疟疾等传染病和疫苗研究中重要免疫记忆之谜的知识，期待对今后的治疗药物和疫苗开发做出贡献。 本研究成果于美国东部时间2021年12月15日(周三)在美国国际医疗科学杂志《Journal of Experimental Medicine》在线版上公布。 发表内容 研究背景 众所周知，感染和疫苗的免疫是“无二次”的，也就是说一旦免疫了，就会被长期记忆。 在通过新型冠状病毒进行的大爆发中，生物体对感染症的响应，特别是制造抗体的b细胞及其反应能持续多久这一免疫记忆的研究备受关注。 但是，b细胞抗体应答的免疫记忆机制还有很多不清楚的地方，可以说是现代免疫学中遗留下来的最大谜团。 另外，世界上每年有数十万儿童死亡的疟疾感染症至今还没有有效的疫苗，是一种反复感染的感染症，但诱导有效免疫的机制和免疫记忆避免疟疾感染的机制等，还有很多不清楚的地方需要进一步阐明。 研究小组以阐明TBK1信号分子在小鼠疟原虫感染模型中自然免疫反应中的重要作用为目的，开始了此次的研究。 TBK1作为抗病毒免疫中自然免疫反应的重要信号因子为人所知，但在负责感染和接种疫苗后抗体应答的b细胞中其作用不明确，过去的论文中有接种疫苗后b细胞TBK1基因表达上升的报告，但包括其详细功能在内，TBK1在b细胞、特别是在掌管免疫记忆的淋巴组织中存在的胚胎中心b细胞中的免疫记忆作用尚不清楚。因此，东京大学医科学研究所疟疾免疫学领域的李特任助教和乔班教授，与该研究所的石井健教授、井上纯一郎特任教授、津本浩平教授(工学部兼职)等团队，以及大阪大学免疫学前沿研究中心的黒崎知博特任教授(专职)、审良静男特任教授(专职)、坂口志文特任教授(工学部兼职) 进行与英国牛津大学的A. Katharina Simon教授等小组的共同研究，发现了几个重要的见解。 研究的内容 首先，研究小组关注的是使用小鼠的疟原虫感染模型中，感染后在淋巴结形成的滤泡结构。 胚中心b细胞在滤泡形成中起着重要的作用，但研究表明，TBK1只在滤泡内的胚中心b细胞中被强烈磷酸化和活化。 其次，为了用生物体详细分析TBK1的功能，制作了只利用b细胞缺失TBK1的小鼠，感染疟原虫后，发现尽管初期的抗体反应正常，但淋巴组织滤泡内的胚中心b细胞明显减少。 由于非致死性疟原虫的再次感染导致小鼠死亡，证明了在b细胞特异性TBK1缺失的小鼠中，b细胞缺乏免疫记忆。 分析了这些结果之后，得到了有趣的数据。 首先，仅b细胞缺失TBK1的小鼠中，b细胞的稳态(恒定性)，也就是通常的b细胞的发生、分化没有异常，血中的抗体量也和野生型相同。 另一方面，在b细胞TBK1缺失的小鼠中，淋巴组织滤泡内的胚中心b细胞比通常被强烈活化，来自抗原的信号( b细胞受体BCR )和副刺激( CD40 )引起的RelB、IRF4、Myc等信号分子的表达有所上升 这显示TBK1通过在滤泡b细胞中抑制作用，对平衡滤泡b细胞的增殖、分化、成熟起着重要的作用(图)。  图: TBK1在淋巴组织滤泡结构中存在的胚中心b细胞中的作用 显示普通小鼠( Wild type )和仅b细胞缺失TBK1的小鼠( Tbk1-deficient )感染后和接种疫苗后发生的变化。 横轴表示从胚中心b细胞发生到成熟的时间轴，纵轴表示各个b细胞信号分子的表达量(或活化程度)。 CD40-BCR signaling是抗原受体( BCR )和副刺激受体( CD40 )的活化含义，p是磷酸化( Phosphorylation )也就是活化，GC是Germinal Center (胚胎中心)的缩写。 并且还表明，在接种疫苗模型诱导的抗体产生和胚中心b细胞的分化、成熟中，b细胞内的tbk-1也是必须的，tbk-1的胚中心b细胞的分化、成熟带来的免疫记忆的形成、维持的功能不仅是疟疾感染的特异性，还可以被一般化。 今后的前景 此次研究小组发现，被认为与自然免疫和慢性炎症引起的癌变、自噬、神经变性等现象密切相关的TBK1，在小鼠动物模型中疟疾感染、成熟需要长期免疫记忆，特别是淋巴组织滤泡内胚胎中心b细胞的分化、成熟 这些结果有望对以b细胞TBK1为靶标的疟原虫感染和接种疫苗免疫记忆提高的制药和疫苗开发做出贡献。 另一方面，以TBK1为目标的病情、疾病也在逐渐明确，以TBK1为目标的创药、抑制剂的开发研究正在进行，其中包括癌症、神经变性疾病、老化等。 目前在临床上，作为TBK1抑制剂而闻名的氨力克斯( Amlexanox )对哮喘、生活习惯病引起的肥胖等也有效，部分作为批准药物使用。 这次论文的成果表明，对于这样的TBK1抑制剂的使用，今后也需要注意对免疫应答有无影响。 研究事业等 本成果通过以下事业研究领域研究课题获得。 JST战略性创造研究推进事业团队型研究( CREST ) 研究领域 “为阐明细胞外微粒引起的生命现象及其控制创造基础技术”(研究总结:马场嘉信名古屋大学研究生院工学研究科教授) 研究课题名称 "细胞外核酸的免疫学评价法建立和生理学意义的阐明. " 研究代表 石井健(东京大学医科学研究所教授) 研究期间 平成30年10月~令和6年3月 JST的目的是探索在这个领域内，对含核酸的微粒子或者细胞外诱导核酸的微粒子群的免疫学生物响应的结构和生理意义，以开发在一分子水平上测量细胞外核酸的技术和在其生物体内的控制技术为目标。 日本医疗研究开发机构( AMED ) 事业名 传染病研究创新倡议( J-PRIDE ) (~2019年度) 研究课题名称 疟疾感染中脑特异性免疫病情的阐明 (研究代表: Coban Cevayir ) 研究期间 平成29年8月~令和2年3月 发表杂志 杂志名称 《高级医学杂志》( 2021年12月15日在线版) 论文标题 B cell Intellinsictbk1issential for general center格式化信息和促进发展 作者 Michelle S. J. Lee，Takeshi Inoue，Wataru Ise，Julia Matsuo-Dapaah，James B. Wing，Burcu Temizoz，Kouji Kobiyama，Tomoya ha Shimon Sakaguchi，A. Katharina Simon，Jelena S. Bezbradica，Satoru Nagatoishi，Kouhei Tsumoto，Jun-Ichiro Inoue，Shizuo Akira DOI 10.1084/jem.20211336 用语解说 (注1 )淋巴组织中掌管长期记忆的胚胎中心b细胞 掌管b细胞免疫记忆的重要组织是淋巴结，在抗体的抗原特异性及其记忆中起重要作用的是淋巴组织滤泡结构中存在的胚胎中心( Germinal Center )。 免疫学的研究表明，这是自古就知道的结构，与抗体的亲和性提高和克隆选择等免疫功能的提高和记忆密切相关。 但是，仍有很多不清楚的地方，胚中心b细胞在滤泡内是如何形成滤泡、增殖并成熟的。 特别是在疟原虫长期或频繁感染时的抗体成熟化、免疫记忆的形成中，阐明其逃避、回避的机制，可以说是治疗药物和疫苗开发的关键。 (注2 ) TBK1 TANK-binding kinase1(简称TBK1 )是细胞内存在的磷酸化酶的一种，作为自然免疫、自噬、癌变、神经变性疾病等相关细胞内的重要信号转导分子之一而闻名。 作为丝氨酸苏氨酸激酶，在病毒感染时，通过自然免疫细胞对病毒核酸的识别，通过磷酸化进行活性化，对于产生干扰素等抗病毒作用是必要的，但其在b细胞中的作用基本没有明确。 (注3 )疟疾 疟疾是由疟原虫引起的传染病，是以非洲为中心，全世界每年报告死亡人数约40万儿童的重大传染病之一。 不存在有效疫苗(部分有效疫苗最近得到批准，但至今尚不充分)，批准的治疗药物也因耐药株的产生而缺乏有效性，要开发有效的疫苗和治疗药物，还需要阐明其病情形成和慢性化的机制。 咨询方式 关于研究的咨询方式 东京大学医科学研究所感染免疫部门疟疾免疫学教授 乔万杰维亚( COBAN Cevayir ) 03-6409-2220传真: 03-6409-2221 电子邮件: CC Oban“at”IMS.u-Tokyo.AC.JP 在东京大学医科学研究所疟疾免疫学领域的窗口打开 关于报道的咨询 东京大学医科学研究所国际学术联合室(宣传) 清水麻子 电子邮件: koho“at”IMS.u-Tokyo.AC.JP 大阪大学免疫学前沿研究中心企划室 坂野上淳 06-6879-4273 电子邮件:日本航空公司 科学技术振兴机构宣传科 03-5214-8404传真: 03-5214-8432 电子邮件:日本航空公司 关于JST事业的事情 科技振兴机构战略研究推进部生命创新小组 保田睦子 03-3512-3524传真: 03-3222-2064 电子邮件: crest“at”日本航空公司 有关AMED事业的事情 日本医疗研究开发机构疾病基础研究事业部疾病基础研究课 电子邮件: j计划“at”amed. ※E-mail请将上述地址“AT”的部分改为@ |
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