【原】最新7.5分纯生信，基因家族泛癌分析

公号生信小课堂 2021-12-23

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编码跨膜通道样蛋白(TMC)的基因可能在癌症进程中发挥重要作用。在这项研究中，作者通过整合多组学泛癌大数据，系统分析了TMC家族基因在人体正常组织和癌症组织中的表达情况，以及它们与DNA甲基化、基因组改变、癌症预后、肿瘤免疫微环境和免疫治疗反应之间的关系。研究结果显示，TMCs在多种癌症类型中存在差异表达，并且可能受到DNA甲基化和基因组改变的影响。此外，TMCs通常与肿瘤突变负荷和PD-1/PD-L1/CTLA4的表达相关，这意味着TMCs在预测免疫治疗反应方面可能具有潜在价值。同时，功能分析结果表明差异表达的TMC基因与黑色素生成和Wnt信号通路相关，而失调的TMC与T细胞/B细胞受体活性、NK细胞介导的细胞毒性和白细胞跨内皮迁移有关，这表明TMC在肿瘤微环境中发挥关键作用。

发表杂志：Front Immunol.

影响因子：7.561

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研究背景

癌症是一种多组学调控异常的疾病，全面了解不同癌症类型的组学水平变化对于识别新的潜在治疗靶点和标志物至关重要。跨膜类通道蛋白(TMC)是一类进化保守的离子类通道膜蛋白。根据氨基酸序列相似性，TMC通道可形成三个亚家族：TMCs1-3(亚家族1)，TMCs5和6(亚家族2)，TMCs4、7和8(亚家族3)。近年来，有研究表明TMC5可以通过调节细胞周期促进前列腺癌细胞增殖，而TMC6和TMC8在宫颈癌和鳞状细胞癌中发挥重要作用。因此，系统研究TMCs作用于癌症的潜在机制对于更好地理解其在癌症发展中的作用及其临床治疗潜力是有价值的。

流程图

泛癌多组学数据收集

①从FANTOM5（45种组织类型）、人类蛋白质图谱（HPA，43种组织类型）和GTEx数据库（54种组织类型）中下载人体组织的基因表达数据。

②从TARGET、TCGA、GEO数据库下载泛癌DNA甲基化数据、体细胞突变数据、拷贝数改变(CNA)数据、mRNA表达和临床数据。

TMC家族基因在人类癌症和正常组织中的表达

下图A-C：来自(A)FANTOM5数据库、（B）HPA数据库和（C）GTEx数据库的TMC 1-8的mRNA表达数据。

下图D-E：免疫组化结果显示TMC3在甲状旁腺腺瘤中的表达高于正常甲状旁腺组织。

下图F：TMC4、TMC5、TMC6、TMC7和TMC8在不同组织类型中广泛表达。

TMC家族基因对泛癌基因组改变的影响

①分析TMC基因在人类癌症中的差异表达和基因组变化。

②研究人类癌症中TMC基因对DNA甲基化、体细胞突变和拷贝数改变(CNA)的影响。

结果：

下图A：TMC4和TMC5，TMC6和TMC7在不同癌症中具有相似的表达模式。

下图B：根据TMCs基因表达，将前列腺腺癌(PRAD)、急性髓性白血病(LAML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)进行分型。

下图C：TMC家族基因的显著突变eQTL主要在乳腺癌中被检测到。

下图D：TMC8是TMC家族基因中最常受DNA甲基化影响的基因。

下图E：TMC基因的CNA主要见于肺腺癌、胃腺癌和头颈部鳞癌。

TMC家族基因的预后潜力

①基于TCGA和GEO队列进行单变量和多变量Cox回归分析。

②免疫组化验证TMC5和TMC8在乳腺癌和皮肤黑色素瘤中的表达。

结果：

下图A：TMC5在肿瘤中的CNA频率最高（523/1062，49.2%）。

下图B：拷贝数扩增上调了TMC5在乳腺癌中的表达。

下图C-H：TMC5与乳腺癌的无病生存期（DFS）相关。

下图I-L：TMC8的低表达与皮肤黑色素瘤的总生存期（OS）较差有关。

下图M：TMC5可作为乳腺癌无病生存期的独立预后生物标志物。

下图N：TMC8可作为皮肤黑色素瘤总生存期的独立预后生物标志物。

下图O：免疫组化结果显示TMC5在正常乳腺组织和乳腺肿瘤中的表达情况。

下图P：免疫组化结果显示TMC8在正常皮肤组织和皮肤黑色素瘤中的表达情况。

TMC家族基因在人类癌症中的功能途径分析

下图A：TMC家族基因主要参与细胞内和细胞间信号转导，通过内源性刺激调节细胞增殖、分化和凋亡。

下图B：TMC家族基因参与的常见分子功能是信号受体结合。

下图A：TMC家族基因在癌症相关通路中所涉及的细胞成分是质膜。

下图B：差异表达的TMC基因与黑色素生成和Wnt信号通路相关。

TMC家族基因在肿瘤微环境和免疫治疗反应中的作用

①研究人类癌症中免疫细胞和TMC基因之间的相关性。

②分析TMC表达与肿瘤突变负荷和PD-L1表达之间的相关性。

③利用CIBERSORT、EPIC、MCP-counter、quantTIseq、xCell和TIMER算法分析TMC与免疫浸润之间的关系。

结果：

下图：33种人类癌症类型中13种类型的免疫细胞与(A)TMC4、(B)TMC5、(C)TMC6、(D)TMC7和(E)TMC8有关。

下图A：TMC5与食管癌、肺腺癌和乳腺癌的肿瘤突变负荷显著相关。

下图B-D：TMCs与PD-1/PD-L1/CTLA4在33种癌症类型中的表达相关。

下图：在大多数癌症类型中，TMC6和TMC8与巨噬细胞、B细胞和T细胞高度正相关。

TMC家族基因对免疫治疗反应的评估

①构建基于TMC 4-8表达的IRP评分以预测患者是否具有临床价值。以IPR评分的中值作为分界点，将患者分为高低评分组。

下表：用于分析免疫治疗临床价值的皮肤黑色素瘤队列。

结果：

下图A：IRP评分在训练集中具有较高的敏感性和特异性。

下图B-E：IRP评分在预测验证集中皮肤黑色素瘤免疫治疗反应中的ROC曲线。

小结：

在本项研究中，作者通过多组学联合分析了50多种组织类型和30多种癌症类型中TMC基因的表达情况。结果证实，TMCs 1-3在所有研究的正常组织和癌症中几乎不表达，而TMCs 4-8在多种组织和癌症中广泛表达。同时，TMC3在甲状旁腺组织中特异性表达，可以区分甲状旁腺腺瘤和正常甲状旁腺，而TMC5是乳腺癌治疗后复发的独立预后标志物。此外，TMC基因与肿瘤免疫微环境和免疫治疗反应相关，而DNA甲基化和肿瘤突变可能是TMC基因癌症特异性失调的主要原因。

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