陈亚红教授：小气道功能检测方法与慢性气道疾病

李金荣LWD 2021-12-24

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一、小气道的定义及概述

小气道指管径＜2mm的气道，它从支气管树的第8级分支开始，经多级分支与肺泡壁、肺泡囊相连，随分支增加管径逐渐变细，管径从2mm降至0.35mm，约占肺容积的98.8%。小气道主要包括终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡囊。小气道参与肺的气体交换功能，在调节吸入气体、清除吸入颗粒物和肺的免疫防御功能发挥重要作用。

小气道在结构和生理上与大气道有很大的差异。小气道表面积大，约是大气道表面积的5000倍，糖皮质激素受体和β2肾上腺素受体密度高，缺乏软骨的支持，气道周围的平滑肌增多，容易出现气道陷闭，尤其是在用力呼吸和平滑肌收缩时。以上因素导致小气道呼吸流速缓慢，一方面，有利于肺泡进行正常的气体交换；另一方面，这也导致吸入气体中的有害颗粒易于沉积在小气道，使小气道成为有害颗粒的主要沉积部位，局部发生系列炎症反应。

正常情况下，健康成年人大部分气流阻力位于大气道，小气道阻力占气道总阻力的比例＜20％。由于小气道表面积大，有较强的储备能力，因而小气道的病理学改变，如狭窄、堵塞和炎症反应等，可以在无症状或肺功能改变的情况下进展多年，因而小气道被称为肺的「沉默区域」。但小气道发生病变后，随着疾病进展，小气道阻力会成为气道阻力的主要发生部位。

二、小气道功能的评估方法

小气道功能障碍可能导致气流受限、气道阻力增加、气体陷闭和通气不均匀。因此，可以通过测量反映这些病生理改变的参数来甄别和量化小气道疾病严重程度。小气道功能的检测方法主要有：肺功能检测、体积描记术、脉冲振荡法、惰性气体稀释法、呼出气一氧化氮测定、胸部高分辨率CT（HRCT）、核磁共振和核医学的检查方法等。小气道功能检测的意义主要有：疾病的早期诊断、进展评估和疗效评估。

肺功能检测是在肺疾病诊断和疾病严重度分层中使用最为广泛的检测技术。肺功能气道功能评价的相关参数包含：第1秒用力呼气容积（FEV₁），最大呼气中期流量（FEF25%～75%），第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV₁/FVC），第3秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV₃/FVC），用力呼气容积/慢肺活量（FEV/SVC）。FEV₁很大程度上反映大气道阻塞，小气道病变累积到一定程度FEV₁才会出现异常。FEF25%～75%是小气道病变中最常用的指标，其取决于FVC，因此FVC会影响其准确度。肺功能检测方法无创，可重复性好，普及度较高，缺点主要是对疾病早期和轻度的参数改变不敏感，不是小气道功能障碍的特异性指标。

体积描记术评估肺容积，检测指标对气体陷闭和肺过度通气敏感。其常用参数有：残气容积（RV），残气容积/肺总量(RV/TLC)等，RV是反映小气道功能障碍的重要指标，哮喘患者肺功能发生异常前RV即可能发生异常改变。RV/TLC可能是用于反映气体陷闭的有用指标，重症哮喘患者较非重症哮喘患者RV/TLC更高，且与FVC负相关。体积描记术可重复性好，广泛使用，操作容易，但对疾病早期改变并不敏感，结果具有主观性，耗时长，非小气道功能障碍的特异性指标。

脉冲振荡法采用振荡器产生外加的压力信号，测量呼吸系统在该压力下的流量改变，并对平静呼吸波应用频谱分析，测得呼吸阻抗，从而获得整个呼吸系统的机械特性。脉冲振荡法的主要参数有：阻抗（Zrs）、黏性阻力（Rrs）、电抗（Xrs）、共振频率（Fres）等。Z反映呼吸总阻抗，是指呼吸时弹性阻力、黏性阻力及惯性阻力之和；R反应总呼吸阻力，包括气道、肺实质、胸廓的黏性阻力；R5为5 Hz时呼吸黏性阻力，用于反映总气道阻力；R20为20 Hz时呼吸黏性阻力，用于检测中心气道阻力，R5-R20表示小气道和肺即外周气道阻力。X反映肺的弹性阻力与惯性阻力之和，X5为5 Hz时的电抗，表示肺的弹性阻力与惯性阻力之和；间接反应了肺和咽喉部的顺应性。Fres反映弹性阻力与惯性阻力相等时的共振频率。

惰性气体冲洗通过闭合容量（CC）和闭合容积（CV），第III相斜率（SⅢ）、肺通气不均指数（S_acin、S_cond）等参数评价气道功能，对气道早期改变敏感，能区分远端和近端气道疾病，缺点在于其需要特殊的设备，应用于临床目前尚比较困难，现阶段仅限于研究应用。

呼出气一氧化氮测定（FeNO）通过测定呼出气一氧化氮浓度，评价气道炎症反应和氧化应激，以及哮喘患者对治疗的反应和敏感性。该检查操作简单快捷，可以手持仪器，对哮喘的治疗变化敏感，且无明显的昼夜差异性，可重复性好；缺点在于检测的特异性相对较差，需要外推计算，在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺）患者中的检查作用仍不明确。

影像学检查可以通过影像学改变对气道病变进行评估。胸部HRCT可通过三维重建等软件处理对气道的结构及气道内气体进行评价分析，进而评估气道改变。相较其他检查，胸部HRCT使用广泛，操作简单、便捷，且易于推广；但缺点在于无法直观地看到气道改变，标准化测量辐射剂量。核磁共振可以检测气道表观弥散系数和通气缺损测量，无辐射，可评估分型，但相对胸部CT，核磁共振费用高，操作相对复杂，目前也仅用于研究。核医学通过检测气道通气研究疾病亚型，还可通过同位素标记随药物至相应部位，研究单个药物或受体，但核医学检查有辐射、相对不普及，某些同位素价格昂贵，这些因素限制了其广泛应用。

三、小气道病变与慢性气道疾病

小气道病变是指小气道炎症、充血水肿、平滑肌痉挛，临床上也称小气道阻塞，是气道阻塞的早期表现。常见于长期吸烟者及慢性支气管炎、慢阻肺和哮喘患者。小气道功能障碍定义为：最大呼气中期流量（MMEF）、用力呼出50％肺活量的呼气流量（FEF50）、用力呼出75％肺活量的呼气流量（FEF75），其中至少2项指标小于预计值的65%；与小气道病变与哮喘、慢阻肺、肺气肿、慢性咳嗽、慢性支气管炎等多种疾病密切相关。研究显示，烟雾诱导小气道中生长因子和胶原蛋白产生，驱动小气道重塑。

2012－2015年一项全国性的横断面研究「中国成人肺部健康研究」，研究在中国10个省份(或直辖市)进行，纳入≥20岁中国成人57 779例，研究小气道功能障碍的流行病学、危险因素，以及和吸烟之间的关系。结果显示，约46.9%研究人群患有小气道功能障碍；根据我国2010年人口数量，估计约2/5的成年人患有小气道功能障碍。

1、哮喘：哮喘是一种由肥大细胞、CD4⁺细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等多种细胞组分参与的气道慢性炎症疾病。主要表现为气道高反应性和可逆的支气管收缩。哮喘患者气道普遍存在炎症改变，多数哮喘患者存在小气道功能异常。

与大气道相比，哮喘患者小气道嗜酸性粒细胞计数、白细胞介素-4（IL-4）和白介素-5（IL-5）信使核糖核酸（mRNA）表达增加，而小气道的外壁是炎症的主要部位，哮喘患者的小气道存在气道重塑。随着哮喘患者的严重程度加重，小气道阻力显著增加。肺功能方面研究显示，小气道病变与哮喘患者残气量增加有关，重度哮喘患者存在残气容积/肺总量（RV/TLC%）的异常。同时，小气道病变也与气道高反应性严重程度相关，一项研究结果显示，小气道功能障碍患者的气道高反应性更严重，FEF50与更严重的气道高反应性显著相关（P=0.01）。气道过度狭窄可导致气道陷闭，呼气时气道闭合较早的患者更易于发生哮喘急性严重发作；临床控制不稳定、气道闭合容积相对较高可能是哮喘严重发作的一个危险因素，小气道病变增加哮喘反复急性发作的风险。dN₂是单次呼吸N₂洗脱试验的第Ⅲ相斜率，一种检测小气道功能障碍的方法，dN₂值越高，代表小气道功能障碍越严重。dN₂值的增加可能与ACQ评分增加(P=0.003) 、哮喘急性发作频率增加(P=0.0008)有关，小气道病变与哮喘患者生活质量下降相关。

2、慢性阻塞性肺疾病：慢阻肺是一种以持续气流受限为主要特征的不完全可逆的慢性气道疾病。香烟、PM2.5等有害颗粒沉积于小气道，导致巨噬细胞、中性粒细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞等多种炎症细胞的浸润，造成局部炎症反应，进而引起肺泡壁的破坏，并且在停止暴露（如戒烟、改变职业环境）后炎症反应仍将持续较长时间。

气道重构是慢阻肺气流不可逆受限的主要病理基础，早期表现为小气道基底膜增厚、杯状细胞和黏液腺增生、气道平滑肌增厚、细胞外基质沉积，以及纤维组织增生等；造成气道阻力升高和气体流速下降，加上部分小气道破坏，导致肺气肿及呼吸道症状产生。研究显示，慢阻肺小气道炎症细胞数量随着疾病的严重性而增加，小气道阻力显著增大，主要由小气道整体破坏减少所致。在慢阻肺早期，肺气肿发生前即存在小气道病变，随慢阻肺分期增加，小气道病变引起的通气不均逐渐严重，小气道壁厚度与肺功能密切相关。小气道重塑可能是COPD进展重要的独立预测因素，小气道病变越严重，慢阻肺患者预后相对较差。

综上所述，小气道结构和功能异常是慢阻肺和哮喘重要的病理和病理生理特征，如何早期识别，采取何种干预措施，延缓肺功能下降速率，需要进一步深入研究。

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专家介绍

陈亚红

主任医师，教授，博士研究生导师。北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任、科研伦理综合办公室主任。研究方向：慢性气道疾病。担任第11届中华医学会呼吸病学分会肺功能学组副组长，第8～10届中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组委员，中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会委员，中国基层呼吸疾病联盟副主席，《中国医学前沿杂志(电子版)》编委。承担多项国家级和省部级科研基金，获得北京市科技新星计划支持和教育部新世纪优秀人才支持计划。研究结果获得北京市科技进步三等奖和中华医学科技奖三等奖。