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今年的圣安东尼奥乳腺癌研讨大会（SABCS）已经落幕，抓住SABCS的尾巴，医学界肿瘤频道诚邀山东省肿瘤医院王永胜教授团队于12月13日晚进行了3小时的“王永胜教授团队带你看SABCS”主题直播。在分享SABCS精彩研究的基础上，王永胜教授亲自组织团队内的六位专家对早期乳腺癌、晚期乳腺癌、乳腺癌的外科治疗与放疗三大领域分别进行了讨论，为广大观众带来了一场学术的“多学科会诊”。 错过了精彩直播？不要紧！小编为你呈上早期乳腺癌相关研究解读汇总！ 摘要号：GS2-05 研究主题：TEXT和SOFT研究联合分析13年随访数据更新 解读专家：山东省肿瘤医院孙晓 副主任医师 TEXT和SOFT是两项评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳内分泌治疗的研究，研究对比了辅助依西美坦（E）联合OFS vs他莫昔芬（TAM或T）联合卵巢功能抑制（OFS）治疗的疗效。出于对样本量的考虑，研究者将SOFT研究于TEXT研究进行了汇总分析（共4690例患者）。 图1：TEXT/SOFT研究设计 中位随访9年后，TEXT和SOFT更新结果显示，与T + OFS相比， E + OFS辅助治疗显著改善了绝经前HR+早期乳腺癌女性的无病生存期（DFS）和无远处复发间期（DRFI）（绝对获益4%，并减少2.1%远处转移），但未改善总生存期（OS）[1]。 中位随访12年后，在意向治疗分析（ITT）人群中，E + OFS组患者（n=2346）的DFS、无乳腺癌间期（BCFI）和DRFI结局较T + OFS组（n=2344）持续显著改善，12年DFS为80.5% vs. 75.9%（绝对改善4.6%；HR 0.79；95%CI 0.70-0.90），12年BCFI改善4.1%，12年DRFI改善1.8%。两组的12年OS均较好，E + OFS组患者为90.1%，T + OFS组患者为89.1%（HR 0.93；95%CI 0.78-1.11）[2]。 亚组分析显示，既往接受化疗的患者DRFI和OS获益比较明显（图2），并且对于接受化疗的HER2阴性患者，OFS+AI相对于OFS+TAM能够持续降低远处复发风险（12年OS绝对获益3.3%）（图3）。 图2：TEXT/SOFT研究既往化疗/未化疗患者DRFI和OS数据
研究者认为，由于HR+绝经前乳腺癌患者的远处转移和死亡风险持续存在，并且需要进一步探究E+OFS对不同亚组患者的潜在获益，研究将继续延长随访5年。 图4：TEXT/SOFT研究HER2阴性亚组OS数据 摘要号：GS2-04 研究主题：接受OFS患者AI对比TAM的EBCTCG荟萃分析 EBCTCG荟萃分析是在医疗界认可度比较高荟萃分析。起初该研究发现，5年的他莫昔芬治疗可以显著降低HR+早期乳腺癌的15年复发和死亡风险。而随后另一项EBCTCG分析显示，5年的AI治疗相比他莫昔芬可以显著降低HR+绝经后患者的十年复发和死亡风险，奠定了AI在此类患者辅助内分泌治疗中的地位。 而正如上文所述，SOFT研究中位随访8年的数据显示， OFS + TAM或OFS + AI对比TAM单药可以显著降低HR+绝经前乳腺癌患者的DFS和OS，那么以OFS为基础的联合治疗的最佳方案应该是AI + OFS还是TAM + OFS呢？EBCTCG荟萃分析给了我们答案。 EBCTCG荟萃分析入组了4项研究，分别是ABCSG-12、TEXT、SOFT以及HOBOE研究（共超过7000例患者）。 图5：EBCTCG荟萃分析纳入研究 本次SABCS中报告的EBCTCG荟萃分析的结果显示，OFS+AI与OFS+TAM相比可以显著降低HR+绝经前患者的10年复发风险（21%）和复发率（2.8%）（RR 0.79；95%CI 0.69-0.90；P=0.0005）。进一步的亚组分析显示，年龄、身体质量指数、肿瘤大小、组织学分级、病理类型、是否接受化疗均与复发风险降低的比例没有相关性[3]。 图6：OFS+AI与OFS+TAM降低复发风险效果对比 此外，研究还统计了淋巴结状态对于OFS+AI与OFS+TAM的影响。对于淋巴结阴性和1-3枚淋巴结转移的患者，森林图显示AI 更优，而对于4枚以上阳性淋巴结的患者未展现同样趋势。考虑到统计学显著性，研究者认为N4+患者中AI组无获益可能是偶然结果。 图7：OFS+AI与OFS+TAM对比：淋巴结转移状态亚组分析 研究还发现，OFS+AI vs OFS+TAM 显著降低10年远处转移风险 （17%），但未显著降低乳腺癌死亡风险（乳腺癌死亡率和总生存率），提示需要增加随访时长。 图8：OFS+AI与OFS+TAM降低远处转移风险、乳腺癌死亡风险效果对比 就副作用而言，OFS+AI增加了5年骨折风险，但未增加5年非乳腺癌死亡。 图9：OFS+AI与OFS+TAM副作用对比 值得一提的是，每次伴随相关研究数据更新，中国乳腺癌临床研究协作组（CBCSG）牵头的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（简称《共识》）都会进行更新。 在2018年《共识》更新中，将OFS+AI的推荐人群改为“HR+的绝经前早期乳腺癌中危和高危患者，或STEPP评分显示较高风险患者”， 排除获益较少的低危人群，同时OFS+TAM也是合理选择。对存在TAM禁忌证的任何风险级别的患者，推荐使用OFS+AI治疗[4,5]。也期待未来新版《共识》的更新。 图10：OFS共识更新时间线 摘要号：GS1-07 研究主题：PALLAS研究最终数据 PALLAS研究是一项在全球21个国家406个中心开展的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Palbociclib+ET治疗对比单纯ET对早期（Ⅱ、Ⅲ期）HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。 Palbociclib+ET组接受Palbociclib（2年）+ET辅助治疗，ET组则仅接受ET辅助治疗。主要研究终点为无侵袭性疾病生存（iDFS），次要终点包括无乳腺癌复发生存（iBCFS）、DRFS、无局部复发生存（LRFS）、OS和安全性。
图11：PALLAS研究设计 该研究共入组5600例患者（中位年龄52岁）。1014例（17.6%）为IIA期，4728例（82.1%）为IIB/III期。4754例（82.5%）既往接受过（新）辅助化疗。截至最终分析日期（2020年11月20日）时，中位随访时间为31个月。 与此前的中期分析结果一致，两组患者的iDFS相似，Palbociclib +ET组和单纯ET组4年iDFS分别为84.2%和84.5%（HR 0.96；95% Cl 0.81-1.14；P=0.65），没有观察到显著的统计学差异[6]。
图12：PALLAS研究iDFS终点 亚组分析显示，即便对于临床高危患者，联合治疗与单独ET治疗之间也同样没有统计学差异。
图13：PALLAS研究亚组分析iDFS数据 就研究的次要研究终点而言，4年iBCFS分别为85.4%和86%；DRFS分别为86.2%和87.8%；LRFS分别为96.8%和95.4%；OS分别为93.8%和95.2%。次要终点的差异无统计学意义。
图14：PALLAS研究次要终点：IBCFS和DRFS
图15：PALLAS研究次要终点：LRFS和OS Palbociclib的安全性与预期一致，主要是中性粒细胞减少以及白细胞减少，没有观察到新的安全性事件。44.9%患者未完成预计的2年Palbociclib治疗而提前终止治疗。
图16：PALLAS研究安全性数据 部分临床工作者猜测药物不良反应导致的依从性降低甚至停药可能是PALLAS研究取得阴性结果的原因之一。其实研究者在这项研究的后续也对此进行了分析。在中位随访24个月之后，无论患者接受足量的Palbociclib治疗还是接受70%以上剂量强度的治疗均未能显著改善患者的IDFS，因此依从性并不是这项研究取得阴性结果的主要原因。
图17：PALLAS研究后续分析 PALLAS研究结果表明，在辅助ET基础上增加2年Palbociclib强化治疗并不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发、转移风险。 对CDK4/6抑制剂辅助治疗的思考 虽然PENELOPE-B研究的结果也是阴性结果，但PENELOPE-B也有其新颖之处，比如说采用CPS-EG评分方法来筛选高危复发风险人群（评分内容涉及新辅助治疗前临床肿瘤分期和术后分期、ER状态和组织学分级）[7]。 对CPS-EG评分≥3分或新辅助化疗ypN+患者达到2分视为高危人群，但这个评分系统对Ki-67、淋巴结转移数目等并没有强行要求，因此导致Ki-67≤15%纳入人群占到3/4，而且将CPS-EG 3分作为高危人群分界是否合理同样需要进一步探讨。 此外，哌柏西利组的2年iDFS绝对获益值为4.3%，有一定程度分离的，而在第3年开始逐渐合并交叉，那么是否可以考虑将CDK4/6抑制剂应用更长的时间？这也同样值得探讨。
图18：PENELOPE-B研究分析 ▌ PALLAS和monarchE研究对比分析 MonarchE研究入组患者均为具有高危复发风险早期HR+/HER2-乳腺癌患者，其对高危定义为腋窝淋巴结转移数目≥4枚或1-3枚阳性淋巴结基础上合并以下任一条件：肿瘤＞5 cm、G3或Ki-67≥20%[8]。 即使随访时间较短，但阿贝西利在这部分早期乳腺癌中辅助强化治疗仍展现出优势。而PALLAS研究入组高危患者仅占59%，且对高危定义中并没有对Ki-67指数做限定，甚至纳入了13%淋巴结阴性患者，这部分患者早期复发风险是非常低的。随着随访时间的延长， Palbociclib能否降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险仍待观察。 此外，阿贝西利与Palbociclib在药物机制上有所区别：阿贝西利的IC50最低，且对CDK4的选择性是CDK6的近14倍，直接细胞毒作用更强。 总而言之，虽然MonarchE研究的结果为阳性，但还需要长期的随访验证其结论、验证其生存获益。
图19：PALLAS和Monarch E研究对比 基于MonarchE研究的阳性结果，国内外的指南均进行了相应推荐。适合MonarchE研究的临床高危人群可能只占HR+患者的15%。相当一部分不符合高危标准的人群也同样具有较高的复发风险，但目前尚无明确的方式来筛选此类人群。研究者或许可以效仿POETIC研究进行设置——若Ki-67未见明显降低，可以考虑在辅助治疗中加入CDK4/6抑制剂。 有关CDK4/6i辅助强化内分泌治疗仍然有很多的问题需要探讨，比如联合用药的最优时长、最佳用药时机以及耐药后续晚期方案的选择等等。所以说CDK4/6抑制剂辅助强化之路才刚刚开始。 早期乳腺癌专场圆桌讨论——HR+/HER2-乳腺癌诊疗策略 点击观看下方视频，一起围观王永胜教授带领下的“圆桌讨论”吧！
王永胜 教授
孙晓
石志强
[2]. Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2021 Dec 7:JCO2102554. [3]. Rosie Bradley, et al. SABCS 2021. Abs GS2-04. [4]. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016年版） [5]. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版） [6]. Michael Gnant, et al. SABCS 2021. Abs GS1-07. [7]. Loibl S, et al. 2020 SABCS Abstract GS1-02 [8]. Rastogi P, et al. SABCS 2020; presentation number GS1-01. 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：会飞的胖子 |
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