当下的每一天，都是人类历史上，我们离治愈癌症最接近的一天。
从分子药物再到细胞治疗，人类的探索从未停止。
而有一种介于分子和细胞之间的微小结构，从籍籍无名到成为癌症治疗领域脱颖而出的黑马，仅用了短短数年。它就是“外泌体”。
近几年外泌体研发持续升温，全球科研大咖纷纷扎堆此领域，有关外泌体载药、诊断、免疫疗法等方向的文章陆续发表在Science、Nature等各大顶级期刊上，外泌体已成为生命科学/基础医学研究的热点。
随着研究的开展，外泌体被发现在癌症诊断、治疗及充当用药载体方面都有惊人的潜力。
外泌体：癌症治疗领域的新宠
“外泌体”是由由各种类型细胞分泌释放，广泛存在于血液、尿液和乳汁等多种体液中的微小囊泡；
其中含有细胞特异的蛋白、脂质和核酸，能从母细胞打包递送给其他细胞，从而改变其他细胞的功能，相当于人类机体内信息传递的“快递员”。
图1：外泌体示意图
2013年，发现“细胞囊泡运输调控机制”的科学家荣获了诺贝尔生理学或医学奖。随着里程碑式研究成果的不断涌现，外泌体研究进入了一个新高潮。
外泌体标志物的检测，能够实时动态地反映患者的疾病状态，因此在疾病的早期筛查、无创诊断、疗效监控、辅助用药等领域有着广泛的应用前景。
此外，其作为药物载体的潜在形式，在肿瘤等疾病的治疗中也展现出诱人的潜力。
外泌体检测：让癌症治愈更进一步
近年来，液体活检技术发展迅速，而外泌体为肿瘤患者提供了一种可以实现动态监测癌变状态的新方式，成为继ctDNA和CTC之后液体活检领域的“第三驾马车”。
在3大液体活检技术之中，CTC检测是从细胞层面检测肿瘤的全部分子特征及细胞形态学信息；ctDNA是从分子层面获知肿瘤来源的DNA片段的异常信息。
外泌体可以通过检测分析内含物来精准判断肿瘤的抗原信息，及分子变异信息，可以从全面的获知肿瘤的各方面信息。
3种技术虽各有所长，但总体而言，外泌体至少在2个方面更具优势：
样本形式更丰富。CTC和ctDNA主要来自于外周血，而几乎所有体液样本都含有外泌体，几乎“无处不在”；
内含物更稳定。得益于磷脂双分子层的保护，外泌体内含物具有较好的稳定性。
2015年6月，美国MD.安德森癌症研究中心的研究者发现早期胰腺癌患者血清中外泌体的GPC1(glypican-1)丰度显著高于正常人群；
2016年1月，Exosome Diagnostics公司推出世界首款外泌体癌症诊断产品ExoDx Lung(ALK)。
狙杀“快递员”，阻止癌症扩张阴谋
外泌体通过转移致癌蛋白和核酸参与癌症的发生、生长、进展、转移、耐药等过程，抑制免疫系统和促进肿瘤发展，损害免疫细胞正常功能。
因此，可以将肿瘤外泌体作为癌症靶向治疗的新靶点。
外泌体主要负责传递肿瘤细胞间的信息传递，因此可将外泌体比作“快递员”，那么抑制外泌体可以从以下三个方面入手：
1.直接让“快递员”出不了门，即破坏外泌体的合成和分泌；
2.若不能把外泌体扼杀在摇篮里，就在它的递送路线上设置障碍；
3.即使“快递员”到了目的地附近，也可以让外泌体进不了门，货物没人签收。
图2：靶向外泌体治疗策略
类肝素酶、液泡ATP和Rab家族等在外泌体的合成和分泌中发挥重要作用，抑制这些酶的活性有望减少外泌体的分泌；
最新研究表明，姜黄素可能调节肿瘤外泌体的载物和功能；肝素可以竞争性结合细胞表面受体，抑制外泌体进入细胞内。
免疫治疗的“全能杀手锏”
外泌体对肿瘤的作用具有两面性，除了抑制免疫系统和促进肿瘤发展，肿瘤外泌体也是肿瘤抗原的重要来源，能刺激免疫应答，作为抗肿瘤免疫治疗具有巨大潜能。
肿瘤外泌体是一种理想的抗原载体，携带来自肿瘤细胞的许多分子和因子，因此容易被免疫细胞识别和摄取。
肿瘤外泌体能与免疫细胞相互作用，因此在一定条件下可以用于加强机体的免疫抗癌能力。
研究发现，转移性差的黑色素瘤细胞分泌的外泌体能够触发免疫监视引发广泛的先天免疫反应，进而有效抑制肺部转移。
除了肿瘤外泌体，树突状细胞来源外泌体在肿瘤免疫治疗中同样具有应用前景。
树突状细胞具有独特的抗原递呈作用，以及激活获得性和先天性免疫反应的特性。
DC(树突状细胞)外泌体的作用机制
研究发现富含甲胎蛋白的树突状细胞来源外泌体可以引发有效的抗原特异性抗肿瘤免疫应答，并重塑肝癌的肿瘤微环境。
树突状细胞来源外泌体似乎在树突状细胞之间充当着传播抗原的载体，揭示了其作为癌症免疫治疗的可能性。
载药“火箭”，精准杀肿瘤
外泌体药物传递系统开发流程
随着精准医疗的开展，将抗癌药物直接递送至肿瘤，精准高效杀伤肿瘤成为一种趋势，其中有一种治疗是通过载体将药物送达；
理想的治疗递送载体应特异于靶向部位，对其他器官具有低毒性，高封装和递送效率，在循环中保护有效负载，并保持稳定的释放特征。
一般的纳米载体在体内循环时易被免疫细胞吞噬，且血液中循环时间短，稳定性差，靶向性低。
然而，外泌体作为来源于细胞的纳米级囊泡状结构，具有天然的生物学起源和复杂性，在细胞间信息交流过程中起着重要作用；
并且它在人体内分布广泛，可穿过细胞膜，不易引起免疫反应，作为药物载体具有特多优势，为基因、抗肿瘤等药物的输运开辟了一条新的道路。
首先，外泌体天然的生物学起源为细胞内源性治疗因子的产生和装载提供了特有的机会。
利用细胞产生、装载和分泌释放载药外泌体使治疗药物装载过程得到简化，为特定位点（如内腔和囊泡膜）的药物装载提供了基础，并且还使不易装载的物质具有更高的吸收效率和传递效率。
其次，外泌体可穿透某些生物屏障如血脑屏障，达到治疗靶点进行给药。
外泌体还能利用实体瘤的增强渗透滞留效应，优先透入肿瘤组织的血管壁，促进大分子物质在肿瘤组织中的选择性分布。
图3：外泌体穿越血脑屏障的潜在机制
第三，体外某些外泌体具有很强的稳定性，可避免被巨噬细胞和溶酶体所降解，为体内外泌体再要细胞的长时间循环和长时间暴露于炎症等刺激环境时提供保护。
2017年，Kamerkar等采用工程化改造后的外泌体作为载体递送RNAi，靶向治疗胰腺癌。
图4：在实验胰腺癌小鼠模型中，携带siRNA的外泌体靶向KRAS G120基因
癌症攻克，已现曙光
随着个体化和精准医疗概念的提出，越来越多的研究者开始关注如何做到疾病的精准诊断及治疗。
外泌体作为一个新的研究热点，由于它在体内分布的广泛性和获取的便捷性，已经成为疾病诊断治疗的潜在有效方式，在精准治疗上有着光明的前景。
未来外泌体标志物不仅能够用于疾病诊断、指导个性化治疗，还可能用于疫苗开发与免疫治疗、基因治疗、靶向药物治疗等，为人类最终攻克癌症等医学难题带来新的希望。
