最新动态

最新研究 | 中国人群脂质生物标记物与心血管代谢性疾病发病风险的研究进展

发布时间：2021/12/10

脂质（Lipids）是脂肪和类脂的总称，有数千种类，结构复杂，在细胞发育、能量储备、信号传导、物质运输等生命活动过程中发挥着重要的作用。脂质组学（Lipidomics）属于代谢组学的一个分支，通过包括对生物样本如血液等的检测，能对生物体、组织或细胞中的脂质代谢相关的分子，以及不同代谢分子之间的相互作用进行全面系统分析、鉴定，进而揭示脂质代谢与细胞、器官乃至机体的生理、病理过程之间的相互关系和代谢网络。因此，脂质组学的运用为发现疾病早期的生物标记物、干预靶标和疾病的分型，以及阐释疾病发生发展相关的代谢通路和调控因素提供了新的契机。

中国科学院上海营养与健康研究所林旭研究团队基于已建立的 “中国老龄人口营养健康状况研究”的多组学队列，通过与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾嵘研究团队合作，对2248名志愿者的血样运用高通量靶向液相色谱—电喷雾串联质谱法定量检测了728种脂质代谢物，包含甘油酯类（Glycerolipids，GL）、甘油磷脂类（Glycerophospholipids，GP）、鞘脂类（Sphingolipids，SP）、固醇脂类（Sterol lipids，ST）、游离脂肪酸（Free fatty acids，FFA）等5大类（24亚类）。通过结合膳食问卷、红细胞膜脂肪酸谱和全基因组关联研究数据库的系统分析，在林旭研究员和孙亮副研究员的指导下，博士生云欢、陈双双、牛振华等发现：1.多种脂质分子与2型糖尿病、代谢综合征等心血管代谢性疾病风险存在显著关联；2.基因、膳食摄入、体力活动水平对上述关联关系的调控作用；3.上述关联关系涉及的主要代谢调控网络和通路。

主要研究结果包括：

1.鞘脂与心血管代谢性疾病发病风险：

鞘脂是一类含有鞘氨醇骨架的两性脂，广泛分布于细胞膜或血浆脂蛋白上，可分为神经酰胺（Ceramides，Cer）、鞘磷脂（Sphingomyelins，SM）和鞘糖脂（Glycosphingolipids，GSL）等。动物研究发现，神经酰胺参与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能紊乱、线粒体及内质网功能紊乱、炎症等重要生理过程，而鞘磷脂和鞘糖脂与炎症及胰岛素敏感性相关。然而，国际上有关鞘脂与2型糖尿病、代谢综合征的前瞻性研究仍然较为缺乏，尤其在亚洲人群中，现有研究包括的鞘脂种类仍然有限。我们的研究发现主要包括：

· 鞘脂与糖尿病

1）发现了14种血浆鞘脂 [4种神经酰胺、9种鞘磷脂及1种鞘糖脂] 水平升高可显著增加6年后2型糖尿病的发病风险，其中11种鞘脂为首次发现；

2）不同于西方人以饱和神经酰胺为主，在亚洲人群中与糖尿病相关的神经酰胺主要为单不饱和神经酰胺，并与高碳水化合物膳食摄入相关的从头合成途径（De novo lipogenesis，DNL）脂肪酸相关；

3）中介分析发现，鞘脂与2型糖尿病的风险关系主要经胰岛β细胞功能受损介导。孟德尔随机化分析发现，神经酰胺d18:1/20:1与2型糖尿病风险可能存在因果关系（PLoS Medicine, 2020）。

图1. 鞘脂与新发2型糖尿病的关联关系

· 鞘脂与代谢综合征

1）首次发现血浆中8种超长链（碳原子数目≥20）的神经酰胺、鞘磷脂显著增加6年后代谢综合征的发病风险，而另外13种鞘脂分子包括9种羟基鞘磷脂（Hydroxysphingomyelins，SM (OH)s）则显著降低其发病风险；

2）神经酰胺与代谢综合征的关系仅在炎性因子水平高的人群中显著，提示慢性炎症状态能修饰神经酰胺与代谢综合征的风险关系（Nutrients, 2021）。

图2. 鞘脂与新发代谢综合征的关联关系

2.甘油酯与2型糖尿病发病风险：

甘油酯是人体主要的一种脂类和最大的能量储存物质，由单酰基甘油（Monoacylglycerols, MAG）、二酰基甘油（Diacylglycerols, DAG）和三酰基甘油（Triacylglycerols, TAG）组成。细胞内二酰基甘油是一种生物活性脂质，可作为诱导胰岛素抵抗的第二信使，而现有证据也提示三酰基甘油在脂肪酸氧化和脂质合成中起到重要的调节作用。然而，目前血液中甘油酯与2型糖尿病的前瞻性研究仍较为匮乏，并且对其中潜在机制的了解还有限。我们的研究发现主要包括：

1）发现了9种甘油酯 [2种二酰基甘油和7种三酰基甘油] 水平升高能显著增加6年后2型糖尿病的发病风险，其中三酰基甘油的特征为短链（碳链长度为C46-C52）、高饱和（[C = C]双键个数为0-2）；

2）脂肪肝指数（Fatty liver index, FLI）升高也能显著增加6年后2型糖尿病的发病风险，并且甘油酯与6年后脂肪肝指数的升高风险正相关；

3）中介分析发现，甘油酯与2型糖尿病的风险关系主要经肝脏脂肪累积（FLI）介导，提示肝脏脂肪累积在甘油酯代谢失衡增加糖尿病发病风险的过程中发挥着关键的作用（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021）。

图3. 甘油酯与新发2型糖尿病的关联关系

3.甘油磷脂与心血管代谢性疾病发病风险：

甘油磷脂作为哺乳动物细胞膜含量最丰富的磷脂，参与了多种重要的生理功能，如细胞信号传导、脂蛋白分泌和代谢，以及内质网、线粒体的功能等。大量的动物研究提示甘油磷脂代谢紊乱能引发内质网应激，以及肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常。迄今为止，国际上有关甘油磷脂与糖尿病、代谢综合征等方面的前瞻性队列非常有限，尤其是亚洲人的研究。我们的研究发现主要包括：

· 甘油磷脂与代谢综合征

1）首次发现11种甘油磷脂 [1种磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine，PC）、9种磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）以及1种磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）] 水平的升高可显著增加6年后代谢综合征的发病风险，并且这些脂质分子的sn-2位置大部分含有长链或超长链多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）；

2）在总n-3 多不饱和脂肪酸浓度较低的志愿者中，甘油磷脂和代谢综合征风险间的正相关性更为显著，提示增加n-3 PUFAs的摄入可能有助于降低甘油磷脂对心血管健康的负面影响（American Journal of Clinical Nutrition, 2021）。

图4. 甘油磷脂与新发代谢综合征的关联关系

· 甘油磷脂与糖尿病

1）首次发现8种甘油磷脂 [1种溶血磷脂酰胆碱（Lysophospholipid，LPC）、6种磷脂酰胆碱以及1种磷脂酰乙醇胺] ，尤其是与DNL脂肪酸相关的磷脂酰胆碱水平的升高可显著增加6年后的糖尿病发病风险；

2）其中4种仅包含饱和、单不饱和的脂肪酸酰基链的甘油磷脂 [PC(16:0/16:1, 16:0/18:1, 18:0/16:1)和PE(16:0/16:1)] 与高精制谷物（大米和面条），低鱼类、奶制品和大豆制品摄入相关的膳食模式呈显著正相关；

3)上述8种甘油磷脂与糖尿病风险之间的正相关性在体力活动水平较低的个体中更为显著，提示增加体力活动可能有助于降低甘油磷脂对糖尿病风险的负面影响（Diabetologia, 2021）。

图5. 甘油磷脂与新发2型糖尿病的关联关系

总之，在中国人群研究中，我们填补了多项国内外在脂质组与心血管代谢性疾病研究方面的空白，发现了多个心血管代谢性疾病早期诊断、精准分型的生物标记物，以及精准干预的潜在靶标和调控因素，为相关疾病的精准防诊治提供了新的思路和科学依据。

上述研究获得了中国科学院战略性科技先导专项（B类）、科技部十三五“精准医学研究”重点专项、国家自然科学基金及上海市科技重大专项等的资助。

发表论文：

1. Yun H, Sun L, Wu Q, Zong G, Qi Q, Li H, Zheng H, Zeng R#, Liang L#, Lin X#. Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China. PLoS Med. 2020; 17: e1003451.

2. Yun H, Qi Q, Zong G, Wu Q, Niu Z, Chen S, Li H, Sun L, Zeng R, Lin X#. Plasma sphingolipid profile in association with incident metabolic syndrome in a Chinese population-based cohort study. Nutrients. 2021; 13:2263.

3. Niu Z, Wu Q, Sun L, Qi Q, Zheng H, Li H, Zeng R#, Lin X#, Zong G#. Circulating Glycerolipids, Fatty Liver Index and Incidence of Type 2 Diabetes: A Prospective Study among Chinese. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106(7): 2010-2020.

4. Chen S, Wu Q, Zhu L, Zong G, Li H, Zheng H, Zeng R#, Lin X#, Sun L#. Plasma glycerophospholipid profile, erythrocyte n-3 PUFAs, and metabolic syndrome incidence: a prospective study in Chinese men and women. Am J Clin Nutr. 2021; 114: 143-153.

5. Chen S, Zong G, Wu Q, Yun H, Niu Z, Zheng H, Zeng R#, Sun L#, Lin X#. Associations of plasma glycerophospholipid profile with modifiable lifestyles and incident diabetes in middle-aged and older Chinese. Diabetelogia. 2021 (online publish) 

https:///10.1007/s00125-021-05611-3.