麦角硫因的营养学研究概述

江海博览 2021-12-29

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［作者简介］周波(1963-)，女(汉)，博士，教授，研究方向：营养与慢性病预防．Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｂｏ６３＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ

［摘要］麦角硫因是一种稀有的含硫氨基酸，近年来备受关注。膳食来源的麦角硫因在体内累积，在维持健康、延缓衰老及防治疾病中可能发挥重要作用。本文从营养学的角度对麦角硫因的相关研究进行综述。

［关键词］麦角硫因；营养学；抗氧化；抗衰老；蘑菇

麦角硫因(ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ，ＥＧＴ)是1909年被发现，广泛存在于生物体内的一种稀有氨基酸，一个世纪以来对其研究报道稀少，直到2005年发现体内ＥＧＴ转运体(ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＥＴＴ)(基因编码：ＳＬＣ２２Ａ４)后对ＥＧＴ的研究迅速增长[1]。越来越多的证据表明，ＥＧＴ作为天然膳食抗氧化剂和抗炎活性的氨基酸具有延缓衰老和预防阿尔茨海默病、心血管疾病等的作用，甚至被认为是一种“长寿维生素”[2] 。本文对ＥＧＴ的营养学相关研究进行综述，为后续ＥＧＴ在营养学及相关领域的深入研究提供参考。

１ＥＧＴ的理化性质

ＥＧＴ是一种手性氨基酸，化学名称为２－巯基组氨酸三甲基内盐，分子式为Ｃ９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓ，相对分子质量为229.3，纯品为无色无味晶体，275~276 ℃分解，易溶于水(25 ℃溶解度为0.9mol/L)、甲醇和乙醇，在中性和碱性环境中稳定，在溶液中，以硫醇－硫酮互变异构体的形式存在(图１)，生理ｐＨ值下以硫酮为主要存在形式[3-4] 。

２ＥＧＴ的吸收与代谢

至今尚未发现ＥＧＴ能在人体内合成，必需由膳食提供。膳食来源的ＥＧＴ在肠道中被特异性转运体摄取，转运至机体的细胞和组织中累积。目前发现溶质载体２２Ａ(ｓｏｌｕｔｅｃａｒｒｉｅｒ２２Ａ，ＳＬＣ２２Ａ)家族成员4(ＳＬＣ２２Ａ４)［５］和成员15(ＳＬＣ２２Ａ１５)［６］调控的膜蛋白具有转运ＥＧＴ的功能。ＥＴＴ，原名为有机阳离子转运体(Ｒｅｃｏｍｂｉ⁃ ｎａｎｔＯｒｇａｎｉｃＣａｔｉｏｎ/ＥｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅＴｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＯＣＴＮ１，由于前期多数文献使用的是ＯＣＴＮ１，本文仍沿用ＯＣＴＮ１) 于 2005年被发现，对ＥＧＴ有高度特异性[5]。在ＳＬＣ２２Ａ４基因敲除的小鼠细胞和组织中ＥＧＴ缺乏[7] 。观察人和大鼠细胞ＳＬＣ２２Ａ４正常表达和过度表达时均显示对ＥＧＴ具有特异性转运功能[8-9]。机体几乎所有的组织中均存在ＯＣＴＮ１，ＯＣＴＮ１集中在细胞线粒体中，组织中ＥＧＴ的水平与ＯＣＴＮ１的表达量有关，ＯＣＴＮ１表达量高的组织ＥＧＴ水平高[10] 。ＳＬＣ２２Ａ４单核苷酸多态性影响ＥＧＴ转运和累积能力[10]，亚洲人群中ＳＬＣ２２Ａ４有 24种基因变异，其中编码外显子中有16个(10个非同义和6个非同义变体)，内含子中有8个[11]。ＳＬＣ２２Ａ１５是2020 年新发现其能将ＥＧＴ转运到细胞中，转运效率低于ＯＣＴＮ１.ＳＬＣ２２Ａ１５在肠道中表达量很低，在大脑中的表达量很高，甚至高于ＯＣＴＮ１。ＯＣＴＮ１基因敲除小鼠口服ＥＧＴ后血液和组织中ＥＧＴ水平没有升高，但静脉注射ＥＧＴ后，大脑中ＥＧＴ的水平与野生型小鼠大脑中的ＥＧＴ水平相近，提示ＳＬＣ２２Ａ１５可能没有参与膳食ＥＧＴ的吸收，但对大脑吸收和沉积ＥＧＴ起重要作用[6] 。ＳＬＣ２２Ａ１５在ＥＧＴ转运功能的作用需要进一步研究。ＥＧＴ在机体内具有高积累、缓慢代谢和生物利用率高的特点。代谢实验结果显示，大鼠体内ＥＧＴ的累积率达90％[12] ，几乎所有的组织均可吸收贮存ＥＧＴ，研究发现ＥＧＴ在红细胞、骨髓、肝脏、肾脏、精囊和眼睛的晶状体中含量丰富[13-14]。ＥＧＴ能通过血脑屏障和胎盘屏障[13]，人母乳中也检测出ＥＧＴ(范围在 5~150ｎｍｏｌ/Ｌ)[14-15]，人血清中ＥＧＴ水平为 0.26～5.06 μｍｏｌ/Ｌ，其浓度受饮食、饥饿、年龄及氧化应激状态等因素影响[16]。小鼠膳食补充ＥＧＴ1h后红细胞中即可检出，７d时达到峰值[13]。禁食1 周的大鼠其血液和肝脏中ＥＧＴ水平没有明显下降[12]。肝脏是ＥＧＴ代谢的主要场所，其主要代谢产物是组氨酸三甲基内盐及少量的Ｓ－甲基ＥＧＴ[14]。ＥＧＴ的这种高累积和缓慢代谢的特征归因于肾脏重吸收和ＥＧＴ的低尿排泄。

３ＥＧＴ的生物学作用

一项对沙特阿拉伯健康男性的研究发现，ＥＧＴ的血液水平从婴儿到青少年持续增加，成年初期达到峰值，随后缓慢下降，表明ＥＧＴ在人体生长发育和维持健康方面可能具有重要作用[17]。有学者提出将ＥＧＴ命名为维生素[2] 。但目前关于ＥＧＴ的所有资料尚不符合营养学对维生素的定义。经典营养学认为作为维生素如饮食中不足可在短时间内导致特异性疾病症状，而ＥＧＴ仅在体内长期不足时可能影响机体健康，短期缺乏未见特征性缺乏症状。因此，目前仍将ＥＧＴ作为一种食物中的生物活性成分，其具有较多的生物活性作用。

3.1 抗氧化作用大量研究表明ＥＧＴ具有较强的抗氧化能力。ＥＧＴ是单线态氧、超氧离子、过氧化氢、脂质过氧化物、一氧化氮衍生物和羟基自由基的高效清除剂，其体内抗氧化作用机制尚未完全阐明[18]。ＥＧＴ螯合各种二价金属阳离子例如Ｃｕ２＋、Ｈｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃｄ２＋、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋等形成无氧化还原活性的络合物，阻止这些金属离子参与活性氧的产生[19] 。ＥＧＴ可调节抗氧化酶体系，激活抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，维持还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽比例，抑制超级氧化激酶[19] 。ＥＧＴ还能对抗过氧化氢与血红蛋白和肌红蛋白相互作用时产生的活性氧[4]。值得注意的是，ＥＧＴ可能是条件性抗氧化剂。在正常生理条件下，ＥＧＴ主要以硫酮互变异构体的形式存在，这一独特特性使其在机体健康环境下，ＥＧＴ不会优先于还原型谷胱甘肽发挥抗氧化作用，而在组织损伤或疾病加重引起的氧化应激状态，谷胱甘肽失调时发挥很强的抗氧化作用[20] 。健康成年人补充ＥＧＴ后氧化损伤和炎症指标变化与对照组比较差异无统计学意义[14]。缺乏ＥＧＴ的细胞更容易受到氧化应激，导致线粒体ＤＮＡ损伤、蛋白质氧化和脂质过氧化增加[21] 。

3.2抗炎作用ＥＧＴ具有抗炎特性及其调节促炎细胞因子的潜力。ＥＧＴ可剂量依赖性地抑制促炎细胞因子ＩＬ-６和ＩＬ-８的合成，并通过抑制促凋亡因子Ｂａｘ和ｃａｓｐａｓｅ－３表达来防止细胞死亡[22]。ＥＧＴ通过降低血清ＩＬ－１β和ＴＮＦ－α水平，显著降低肺和肠缺血再灌注损伤[23-24]。

３.３拮抗神经损伤作用体内外实验均显示ＥＧＴ对神经系统的发育、维持和拮抗损伤具有一定作用。ＥＧＴ能促进神经元干细胞分化[25]，抑制 β－淀粉样蛋白积累或D－半乳糖所致脑损伤[26-27]，减缓神经细胞线粒体功能障碍[28] ，保护神经元损伤[29] 。ＥＧＴ在大脑中累积有助于减少氧化应激和神经炎症，从而可能减少神经系统疾病的体征或症状。中度认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病患者血浆ＥＧＴ水平明显低于同龄对照者[30-31]。老年人蘑菇消费量与认知障碍和阿尔茨海默病发病率呈负相关[32-33]。进食富含ＥＧＴ的蘑菇2周可显著改善小鼠抑郁症状[34] 。

３.４保护心血管作用ＥＧＴ通过其抗氧化、抗炎特性对心血管疾病发挥防治作用。细胞和动物实验结果显示，ＥＧＴ保护血管内皮细胞免受百草枯、过氧化氢、高糖或７-酮基胆固醇暴露所致的氧化损伤和细胞死亡，能显著抑制炎症细胞黏附分子ＶＣＡＭ-１、ＩＣＡＭ-１或Ｅ-选择素及ＩＬ-６、ＩＬ-８、ＴＮＦ-α 等促炎细胞因子的产生及单核细胞结合[35-36]。富含ＥＧＴ的蘑菇膳食可有效预防高脂膳食所致的小鼠动脉粥样硬化[37] 。对瑞典3 236 名成年男女跟踪21.4年的研究结果显示，在观察的112个血液代谢指标中，血浆ＥＧＴ水平与心血管疾病死亡率和总死亡率呈强负相关[38]。

3.5促进生殖健康作用ＥＧＴ转运体ＯＣＴＮ１在睾丸和精囊中表达[7]，在动物的精液中ＥＧＴ含量较高，虽然精液中ＥＧＴ的水平变化较大，但其水平显著高于谷胱甘肽和半胱氨酸[39]。活性氧是维持氧化还原状态微环境的关键因子，在精子功能和受精过程中起重要作用[40] 。ＥＧＴ可能是维持氧化还原稳态的理想药物，因为它不干扰活性氧的关键作用，但在过度氧化应激时被激活发挥抗氧化作用。大鼠实验研究显示，使用抗癌药物顺铂前14d开始口服ＥＧＴ，可消除顺铂引起的精子数量减少、活动度降低、畸形率增加睾丸损伤和睾丸间质细胞功能障碍等不良副作用。同时也观察到ＥＧＴ能增加非顺铂治疗组精子数量和活动度、减少精子畸形[41]。因此,ＥＧＴ可能具有促进生殖健康的作用。

3.6预防眼部疾病作用对牛和猪的研究显示，晶状体、视网膜、角膜和视网膜色素上皮等眼部组织中ＥＧＴ含量较高，而且在牛的角膜中,ＥＧＴ浓度比谷胱甘肽高14倍，表明ＥＧＴ是该组织中的主要抗氧化剂[42]。人的眼泪和房水中均检测出ＥＧＴ[15] 。ＥＧＴ有助于保护眼睛免受氧化损伤，而较低的ＥＧＴ水平可能导致眼部疾病。研究发现白内障患者角膜和晶状体中ＥＧＴ含量低，并随病情加重持续降低[43]。

3.7其他作用除以上生物学作用外，近期研究发现ＥＧＴ可能在防治肿瘤、糖尿病等疾病中发挥作用[1]，尤其是在延缓衰老中可能起重要作用[2]。

４ＥＧＴ的来源

4.1ＥＧＴ的食物来源ＥＧＴ仅由食用菌、蓝藻类细菌、分枝杆菌和非酵母类真菌这些微生物合成，其他物种不能合成ＥＧＴ。植物通过共生固氮体系和土壤真菌吸收ＥＧＴ，人类和其他哺乳动物则仅能通过饮食摄入ＥＧＴ并在体内累积[44]。ＥＧＴ广泛存在于各种食物中, 但多数食物中含量甚微，含量最高的食物为食用菌，其次为红菜豆、动物肝脏、大蒜等[45] 。食用菌是人类ＥＧＴ最好的饮食来源，但各地产的食用菌中ＥＧＴ含量差异较大。常见食品中ＥＧＴ的含量见表１。

表１常见食品中ＥＧＴ的含量

4.2 ＥＧＴ营养强化食品美国食品药品监督管理局于2017 年允许在谷类食品、不含酒精的饮料、牛奶新鲜乳制品和巧克力等食品中添加ＥＧＴ，添加量为5mg/份。欧洲食品安全局于2017年也将ＥＧＴ批准为食品添加剂，并可以加入婴幼儿、孕妇和乳母的食品中[50]。

５ＥＧＴ的安全性和膳食摄入量

食品安全毒理学评价的实验结果显示ＥＧＴ没有毒性作用[50]。成人每天口服ＥＧＴ25 ｍｇ，连续7d，其后持续观察28d，受试者的肝肾功能和脂质代谢均未见异常[14] 。2017 年，美国食品药品监督管理局评估食品添加剂ＥＧＴ归类为ＧＲＡＳ(ｇｅｎｅｒａｌｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄａｓｓａｆｅ)，根据ＷＨＯ/ＦＡＯ食品添加剂联合专家委员会建议的食品添加剂管理分类，ＧＲＡＳ物质可以按正常需要使用，不需建立人体每日容许摄入量。

人群膳食ＥＧＴ摄入量的研究报道稀少，Ａｌｅｊａｎｄｒａ等[51]分别用欧洲各国、美国的膳食调查、食品消费数据库等资料，以同一个ＥＧＴ含量食物成分表[45]估算了ＥＧＴ的膳食摄入量，结果显示食用菌是膳食麦角硫因的主要来源，占比达95％，各国成年人麦角硫因平均摄入量 (以体重68kg计算)分别为美国1.1 ｍｇ /ｄ，芬兰1.1 ｍｇ/ｄ，法国2.2ｍｇ/ｄ，爱尔兰3.6 ｍｇ/ｄ，意大利4.6ｍｇ/ｄ。

６需要进一步研究的问题

6.1 ＥＧＴ生理功能虽然近年来对ＥＧＴ的研究仍以体外研究为主，大量研究证明ＥＧＴ在体外具有多种抗氧化和细胞保护作用，但其作用的分子机制尚不清楚。由于体外研究中采用的条件和体内不同，体外研究结果不能完全应用于体内。因此，需要大量的体内研究，尤其是人群研究和临床试验来验证ＥＧＴ对机体健康的作用。

6.2 ＥＧＴ来源人体肠道菌群可以合成某些维生素和氨基酸，是否能合成ＥＧＴ？罗伊氏乳杆菌是一种肠道益生菌，可在体外产生ＥＧＴ[52] 。大肠埃希菌自然情况下不能合成ＥＧＴ，经ｅｇｔＢＤ基因转化后在体外能够产生ＥＧＴ，放线杆菌和变形杆菌存在于正常的肠道菌群，而且有些菌体中有ｅｇｔＢＤ基因[53] 。体内肠道菌群中的这些菌是否能产生ＥＧＴ需要深入研究。