遗传性球形红细胞增多症脾切除后十年合并原发性血小板增多症一例并文献复习

遗传性球形红细胞增多症（HS）是以贫血、脾大、球形红细胞增多为特征的遗传性溶血性贫血，脾切除可减少红细胞破坏，是控制贫血的有效治疗手段，但多数患者在脾切除后会出现继发性血小板增多症^[1,2]。原发性血小板增多症（ET）是一种克隆性造血干细胞疾病，特征为血小板过度增殖和JAK2、CALR或MPL基因突变，诊断时需排除继发性血小板增多症及与血小板增高有关的髓系恶性肿瘤^[3]。现报道1例行脾切除术后出现长达10余年的血小板持续升高、进行性加重的HS患者。

1　病例资料

患者，女性，31岁，以脾脏切除术后血小板增多10余年就诊。患者于2008年3月因出现反复贫血，查血常规示：血红蛋白（Hb）80 g/L、血小板计数（Plt）150×10⁹/L、间接胆红素升高（IBIL）30~50 μmol/L、脾中度大、红细胞渗透脆性升高（完全溶血：0.4%）、酸化甘油溶血试验吸光度减至50%的时间（AGLT50）为220 s；诊断为HS。2008年9月行脾脏切除术，过程顺利。术后1周Hb升至130~150 g/L，术后3 d Plt增高（450×10⁹/L~800×10⁹/L），此后定期复查，其中Hb 120~150 g/L、Plt 500×10⁹/L~800×10⁹/L。2019年1月始Plt进行性增高至1 000×10⁹/L~1 500×10⁹/L，并出现头晕、视物模糊，其间Hb持续正常，2019年9月就诊于我院。入院后实验室检查示：Hb 151 g/L，红细胞压积（HCT）42%，白细胞计数（WBC）10.18×10⁹/L，Plt 1 112×10⁹/L，网织红细胞比例0.019 4；肝功能检查示：总胆红素（TBIL）28.9 μmol/L，IBIL 23.6 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）370 U/L。AGLT50为100 s；红细胞渗透脆性检查：开始溶血0.56%，完全溶血0.28%；红细胞E5'M的平均荧光强度（MFI）减弱比例（EMA检测）23.91%，符合HS诊断。骨髓涂片示：增生活跃，粒红系形态未见明显异常，全片共见巨核细胞13个，成熟有血小板形成巨核细胞2个，血小板成堆、成片分布。骨髓活组织检查示：增生大致正常（0.40~0.50），粒红巨三系细胞可见，网状纤维染色0级。染色体核型：46，XX[20]。基因突变筛查检测：JAK2突变，exon14，p.V617F，突变频率8.90%。白血病融合基因分型JAK2V617F突变，定量为7.43%（正常<1%）。

诊断为ET[原发性血小板增多症国际预后指数（IPSET）2分，中危，JAK2V617F]，ET脾切除术后（完全缓解）。为改善血小板增高的高黏滞症状，降低血栓形成风险，加用干扰素α-2b，联合阿司匹林治疗。1个月后患者头晕、视物模糊等症状改善，复查Plt 850×10⁹/L，HCT 40%~42%，3个后Plt复升至1 041×10⁹/L，至截稿前仍处于干扰素持续治疗中。

2　讨论

HS是一种遗传性溶血性贫血，以不同程度贫血、黄疸、脾大、球形红细胞增多及红细胞渗透脆性增加为特征。脾脏切除术可减轻HS患者的临床症状，减少红细胞破坏，降低输血需求，避免胆道系统并发症，是控制贫血的有效治疗手段。血小板增多症是脾脏切除术后的不良反应之一，发生率高达75%~82%，多在术后7~20 d达到峰值^[1,2,4]。本例患者为青年女性，有HS病史，行脾切除术后溶血性贫血明显改善，术后出现血小板增多，并长期稳定于500×10⁹/L~800×10⁹/L，此阶段可能为继发性血小板增多。但10年后血小板呈明显上升趋势（>1 000×10⁹/L），此时需要重点鉴别是否合并造血干细胞克隆性疾病，骨髓检查及分子遗传学检测在鉴别诊断中必不可少，切莫因有明显继发病而忽视了对ET的诊断性筛查。该患者实验室检查发现JAK2V617F突变阳性，骨髓检查未提示其他病态造血、纤维化等其他骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征证据，故诊断为ET。

ET是克隆性造血干细胞疾病，发病率（1~2.5）/10万，女性稍多，虽然中位发病年龄为50~60岁，但各个年龄段均有发生，其中40岁以下的年轻患者约20%。该疾病特征为骨髓巨核细胞过度增殖和外周血血小板数持续增高，以及与之相关的血栓形成和出血并发症，合并有转化为骨髓纤维化（MF）或急性髓系白血病（AML）的风险^[3,5,6]。约90%的患者伴JAK2V617F、CALR或MPL基因突变，其中50%~70%的患者存在JAK2V617F突变，特征性的突变基因是ET诊断的主要依据之一^[7,8,9]。血栓是影响ET患者生命质量和寿命的主要原因，确诊ET后需按照IPSET血栓形成系统对血栓发生进行风险评估：年龄≥60岁、有血栓形成史、心血管危险因素各1分，JAK2V617F突变阳性2分；0~1分为低危、2分为中危、≥3分为高危，预计每年血栓形成风险分别为1.03%、2.35%、3.56%^[6,10,11]。

对于JAK2突变阳性，伴有血栓形成史或年龄>60岁的高危患者，或Plt>1 500×10⁹/L的患者，选择降细胞治疗非常有必要。羟基脲、干扰素α、聚乙二醇干扰素以及阿那格雷已被证实有效^[7,10,12]。羟基脲被普遍认为是ET的一线治疗药物，并且已被证明能减少血栓形成；阿那格雷是一种喹唑啉的衍生物，通过抑制巨核细胞分化降低Plt，也可用于ET治疗；重组干扰素α可以有效控制血小板数量，并且由于干扰素α无致白血病和致畸作用，多用于年轻患者或妊娠患者。此外，鉴于JAK2突变在骨髓增殖性肿瘤发病机制中的关键作用，JAK2抑制剂可能在ET患者中具有一定的治疗价值，但目前尚无成熟的临床试验证实JAK2抑制剂在ET患者常规治疗中的地位，仍有待于进一步探索。

部分ET患者可以进展至MF，疾病持续时间是提示疾病进展的主要指标，MF在诊断后第1个10年的发生率为3%~10%，第2个10年上升到6%~30%。少数ET患者可以进展至AML，在诊断后第1个和第2个10年的发生率分别为1%~2.5%、5%~8%，此后逐渐升高^[6,13,14]。因此，对ET患者的长期随访极为重要。

对于血小板增多症的患者，需详细鉴别有无继发因素，一元论无法解释病情全貌时，详细的骨髓检查及突变基因检测必不可少，尤其对于合并有继发性血小板增多混杂因素时，ET特征性、克隆性分子突变对于鉴别诊断ET是非常有价值的。充分认识ET的临床特征及疾病特点，合理选择治疗方案是临床医生需要把握的重点，血栓或出血事件、MF或AML转化是治疗及随访过程中需要密切监测的问题。