目前，肝癌患者的治疗方式十分多种多样，包括根治性治疗（手术切除、肝移植、局部微创、精准放疗）、全身治疗（靶向治疗、免疫治疗）、最佳支持治疗和姑息治疗。然而，在现实情况中，大部分患者确诊肝癌后已错过了根治性治疗的机会，或是即便进行根治性治疗，仍存在极高的复发转移风险，因此全身治疗尤为重要。
近年来，国际、国内的科研人员不仅在靶向治疗研究中取得了卓越成果，而且积极探索“靶向”+“免疫”的联合治疗方案，目前也有临床试验得到了喜人的结果。
今年11月下旬，欧洲医学肿瘤学会亚洲虚拟肿瘤学周（ESMO ASIA）全体会议中公布了一则新消息：关键三期试验COSMIC-312的结果，卡博替尼与阿替利珠单抗联合用药方案，疗效击败索拉非尼！
COSMIC-312[1]是一项正在进行的临床试验，针对未接受过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，评估靶向药卡博替尼联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的疗效与安全性，并与索拉非尼进行对比。
卡博替尼是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂，已经在多个国家获批用于晚期肝癌的二线治疗，在国内则还没有上市。阿替利珠单抗是罗氏公司的 PD-L1 抑制剂，由于 IMbrave 150 研究的卓越成效，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合治疗方案（“T+A”方案）在国内已经获批用于晚期肝癌的一线治疗。
该试验在全球 281 个研究中心招募了 837 名患者，其中 9 名入组患者来自中国大陆，232 名来自亚洲其他地区，596 名来自亚洲以外，采用随机对照的方式，按照 2:1:1 的比例随机分为3 组：（1）卡博替尼减低剂量（40 mg/d） + 阿替利珠单抗联合治疗；（2）索拉非尼单药；（3）卡博替尼（60 mg/d）单药治疗。
研究结果显示，阿替利珠单抗联合卡博替尼的治疗方案无进展生存期（PFS）显著改善，达到主要研究终点。在意向治疗人群的无进展生存时间（PFS）分析中，与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗降低了 37% 的疾病进展或死亡风险。卡博替尼+阿替利珠单抗的中位无进展生存时间（PFS）为 6.8 个月，而索拉非尼 为 4.2 个月。
遗憾的是，另一主要终点总生存期（OS）联合治疗组显示出了改善趋势，但未达到统计学意义。卡博替尼+阿替利珠单抗的中位总生存期（OS）为15.4个月，而索拉非尼的中位OS为15.5个月。
根据 BIRC 的 RECIST 1.1，在 ITT 人群中，卡博替尼联合阿替利珠单抗的客观缓解率为 11%，索拉非尼为 3.7%，卡博替尼单药治疗为 6.4%。疾病控制率（完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定）分别为 78%、65% 和 84%。
1、乙型肝炎病毒患者组：
2、丙型肝炎病毒患者组：
3、非病毒患者组：
安全性方面，联合疗法的安全性与单药已知安全性特征一致，未发现新的安全风险因素。卡博替尼+阿替利珠单抗最常见的3级或更高级不良事件（AE）为掌跖感觉异常（索拉非尼7.9%，卡博替尼+阿替利珠单抗8.2%，卡博替尼单药8.5%）、高血压（分别为7.0%、6.3%和11.0%）、天冬氨酸转氨酶升高（6.5%、2.4%和5.3%）和丙氨酸转氨酶升高（6.3%、1.9%和5.9%）。
总体来说，阿替利珠单抗联合卡博替尼的方案为肝癌患者带来新的选择，从上述数据来看，乙肝型肝癌患者使用阿替利珠单抗联合卡博替尼可以达到不错的效果，但其他类型的肝癌患者整体疗效不足乙肝型肝癌患者。
目前，该试验还在按计划继续进行中，预期在2022年初对总生存期（OS）进行最终分析，届时，我们期待该方案能有更突出的成果。
肝脏是一个富血供器官，这正是其再生能力强的重要原因之一。在肝细胞癌中，有效的血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移也起到了关键作用。因此，靶向治疗的原理主要是抑制血管生成因子及相关信号通路。
卡博替尼（Cabozantinib）可抑制多种酪氨酸激酶。在临床前研究中，卡博替尼显示了抗血管生成的作用，在体外还能抑制内皮细胞的形成、HCC肿瘤细胞的迁移和侵袭，并抑制HCC细胞向小鼠肺和肝的转移[2]，最早作为进展性转移性髓样甲状腺癌和晚期肾细胞癌的二线治疗[3]，卡博替尼也获批用于肝细胞癌患者的二线治疗。
Ⅱ期临床试验显示，Abou-Alfa等[4]通过纳入707名先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者（且至少接受一次全身治疗后病情仍发生进展），结果显示卡博替尼组的总体生存期显著高于安慰剂组，卡博替尼的中位生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（HR=0.76，P=0.005）；卡博替尼组的中位无进展期为5.2个月，安慰剂组为1.9个月（HR=0.44，P<0.001），卡博替尼组的客观反应率为4%，而安慰剂组的客观反应率低于1%（P=0.009）；在不良反应方面，卡博替尼组的发生率为68%，显著高于安慰剂组，表明卡博替尼可显著提高晚期HCC患者的总生存期和无进展生存期，但不良反应发生率是安慰剂组的2倍。
虽然卡博替尼的临床疗效得到肯定，但在国内其使用率并不高，原因在于其治疗成本高、国内未获批和上市、可及率低。
总的来说，阿替利珠单抗联合卡博替尼为肝癌患者带来了一种新的治疗思路，期待后续更多好消息出现，真正为肝癌患者带来希望！
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责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考资料：
[1] Exelixis Announces Detailed Results from Phase 3 COSMIC-312 Pivotal Trial of Cabozantinib in Combination with an Immune Checkpoint Inhibitor in Patients with Previously Untreated Advanced Liver Cancer at ESMO Asia Virtual Oncology Week 2021.
[2] Deeks ED.Cabozantinib:A review in advanced hepatocellular carcinoma.Target Oncol,2019,14:107-113.
[3] Sanduzzi-Zamparelli M,Diaz-Gonzalez A,Reig M.New systemic treatments in advanced hepatocellular carcinoma.Liver Transpl,2019,25:311-322.
[4] Abou-Alfa GK,Meyer T,Cheng AL,et al.Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma.N Engl J Med,2018,379:54-63.
